194178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbon-savak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194-178 2 A találmány tárgya eljárái új alkil-1 -ciklopropil-1 /4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin Karbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatásó készítmények előállítására. A 3.033.157 számú és 3.142.854 számú NSZK-bell közrebocsátási iratokból ismertek a 7-amino-l-ciklopropil-4-oxo-l,4-dihidro-naftiridin-3 -karbonsav-származékok és az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- •oxo-7-piperazino-kinolin-3--karbonsav-számiazékok, valamint ezeknek antibakteriális készítményekben való alkalmazása. A találmány szerinti új alkil-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben X1 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, X1 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az X1, X2 és X3 szubsztituensek közül az egyik jelentése alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - alkalmazhatók hatóanyagokként a humán- és az állatgyógyászatban és az állatgyógyászatban alkalmazhatók halak megelőző kezelésére is. Az (I) általános képletű alkil-1 -ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok — a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - az a) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A képletben X4 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport. A reakcióvázlat értelmében a malonsav-dietil-észtert magnézium-etilát jelenlétében a (2) általános képletű benzoil-halogeniddel - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — a (3) általános képletű aroil-malonészterré - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - acilezzük (Organicum, 3. kiadás 1964,438. oldal). A kapott (3) általános képletű vegyületnek - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval vagy p-toluolszulfonsawal végzett részleges elszappanosítása és dekarboxilezése után jó kitermeléssel kapjuk a (4) általános képletű aroil-ecetsav-etil-észter-származékot, amelyet o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel reagáltatva az (5) általános képletű 3-etoxi-akrilsav-etil-észter-származékot kapjuk. Az (5) általános képletű vegyületnek - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már mepdott — ciklopropil-aminnal oldószerben, például metilén-kloridban, etil alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban végzett enyhén exoterm reakciójával a kívánt (6) általános képletű közbenső terméket - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - kapjuk. A (6) általános képletű vegyületnek a (7) általános képletű vegyületté - a képletekben X1, X2 és X3 jelentése a már mepdott - való ciklizálását mintegy 60-300 °C, előnyösen 80-180 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A eiklizálási reakcióban higítószerként dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot "vagy előnyösen N,N-dimetil-formamidot alkalmazunk. Ebben a reakciólépésben savmegkötőszerként kálium-terc-butanolátot, butil-litiumot, litium-fenilt, fenil-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot, nátrium-hldridet vagy különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonátot alkalmazunk. A bázist előnyösen 10 mól% feleslegben alkalmazzuk. A reakció utolsó lépéseként végbemenő (7) általános képletű vegyidet - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már mepdott - észter-hidrolizisét bázikus vagy savas körülmények között folytatjuk le és így az (1) általános képletű alkil-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékot - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már mepdott - kapjuk. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletű alkil-l-ciklopTopil-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok — a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — előállítására olymódon, hogy az (1) általános képletű helyettesített benzoesav-származékot - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már mepdott és X4 jelentése nitrocsoport vagy halogénatom, előnyösen klór vagy fluoratom - például S0C12 -dal a megfelelő (2) általános keletű savhalogeniddé - a képletben X , X2, X3 és X4 jelentése a már mepdott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - alakítjuk, malonsavdietil-észtert magnézium-metilát jelenlétében a (2) általános képletű benzoesav-halogeniddel — a képletben X1, X2, X3, X4 és Hal jelentése a már megadott - a (3) általános képletű aroil-malonészter-származékká - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már mepdott — acilezzük, a kapott (3) általános képletű arod-malonészter-származékot - a képletben X1, X2, X3, X4 jelentése a már mepdott — vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy p-toluol-szulfonsav alkalmazásával részlegesen elszappanosítjuk éj dekarboxilezzük és így a (4) általános képletű aroil-ecetsav-észterré — a képletben X1, X2, Xs és X4 jelentése a már mepdott — alakítjuk, a kapott aroil-ecetsav-etil-észter-származékot o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel az (5) általános képletű 3-etoxi-akrilsav-etil-észterré - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - alakítjuk, a kapott vegyiúetet ciklopropilaminnal oldószerben, így metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban a (6) általános képletű közbenső termékké — a képletben X1, X2, X3, X4 jelentése a már megadott — alakítjuk és a kapott közbenső terméket 60—300 °C hőmérsékleten a (7) általános képletű vegyületté - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - ciklizáljuk, majd a kapott (7) általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már mepdott - az (I) általános képletű vegyületté - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - szappanosftjuk el. Ha kiindulási vegyületként 2-klór-3,5-difluor-4-metil-benzoil-kloridot alkalmazunk, a reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe. Az irodalomból ismertek a következő kiindulási vegyületként alkalmazott benzoil-halogenidek, illetve a megfelelő benzoesavak: 2,5-dik]ór-4-metil-benzoesav-klorid, 5-bróm-2-klór-4-metil-benzoesav-klorid, 2-klór-3,5-dinitro-4-metil-benzoesav-ldorid, 2.4- dinitro-5-metil-benzoesav-klorid, 2.5- diklór-4-metil-3-nitro-benzoesav-klorid, 2.4- diklór-3-metil-benzoesav-klorid, 2.4- diklór-5 -metil-benzoesav-klorid, 2-klór-4,5 -dlmetil-benzoesav-klorid, 2-klór-4-metil-5-nitro-benzoesav-klorid. Az új benzoil-halogenidek szintézisét a kísérleti részben ismertetjük. Az új hatóanyagok példáiként megemlítjük a kö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6Q 2
