194172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
1 194.172. 2 gcdni és a keverést 0 ”C-on 20 percig folytatjuk. A reakciót leállítjuk olymódon, hogy az elegyet beleöntjük telített, vizes ammóniuin-klorid-oldatba és etil-aceláttal extraháljuk azt. A szerves réteget vízzel mossuk, Na2S04 Felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Si02-ön kromatográfiásan tisztítjuk, amelyhez 6 g sziliciumdioxidot használunk. Az eluálást toulol és 0-50 tf/tPX etil-acetát elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot pedg diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ílymódon 0,14 b cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 142-143 *C. Analizis: C22H25Cl2NO6.0,5 H20 talált : C 55,14; H 5,64; N 2,91% számított: C 55,11 ; H 5,43; N 2,92% 10. példa Ebben a példában az 1. példa szerint előállított termék szintetikus közbenső termékként való alkalmazását mutatjuk be. Ez a 84.14.520 számú nagy-britanniai találmányi bejelentésünk 1. példájának felel meg. 4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-(2-(2-piiiniidinil-oxi)-etoxi-metil]-1,4-dihidropiridin 90 mg nátrium-hidridet 80 súly%-os olajos diszperzió alakjában hozzáadunk 0,60 g 4-(2-klór-fenil)-3- -etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-3-metoxi-karboníl-6-metil-l ,4-dihidropiridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig és utána 0,17 g 2-klór-pirimidinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 napig és bepároljuk. A maradékot etii-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után mossuk 2 mólos hidrogénklorid-oldattal, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kikristályosítjuk és így 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 101 °C. Analizis: C24H26C1N206 képletre talált: C 58,77; H 5,52; N 8,50% számított: C 59,07; H5,31; N8,61% A következő előállításmódok, amelyeknél a hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg, egyes kiindulási anyagok előállítását mutatják be. 1. előáUításmód MetiM-ff4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2 41 ]-me toxij-b u tanoá t A folyamatot az F) reakciósor szemlélteti. 1.00 g metil-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihiaropirid-2-il]-metoxi] -but-2-ionát 30 ml dioxánnal készített oldatát hidrogéngáz légkörben (1,0333 kg cm'1) keverjük szobahőmérsékleten bárium-szulfátra felvitt 5%-os palládium-katalizátor jelenlétében. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, az elegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 6 g sziliciumdioxidon, az azeluálást toluol és 0 -50% etil-acetát elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ílymódon 0,40 g cím szerinti terméket kapunk. Op :78-80 °C. Analizis: C2aH27Cl2N07 képletre talált: C 55,32; H 5,42; N 2,80% számított: C 55,42; H 5,42; N2,81% 2. előállításmód Me til -4 -[[4 -{2,3 -diklór-fenil)-3 -e to xi -karbonil -5 -me toxi -karbonil 6-me til-1,4 -dih idropirid-2 -il] -me toxij-b ut-2-ioná t A folyamatot a G) reakciósor mutatja. 45 ml 1,6 mólos hexános n-butil lítium-oldatot cseppenként hozzáadunk 132 g l-{[4-(2,3-diklór-fenil )%3 -e toxi-karbonil-5 -me toxi -karbonil -6 -inetil -1,4 -di - hidropirid-2-il]-metoxi -2 propin 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához és a hőmérsékletet -40 °C alatt tartjuk. Az elegyet -60 °C-on keverjük 2 óra hosszat, utána széndioxidgázt vezetünk át az oldaton, amelyet aceton/szilárd széndioxid-eleggyel hűtünk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra engedjük felmelegedni és a széndioxidgáz hozzávezetését folytatjuk, majd a reakciót 1 liter víz hozzáadásával leállítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget 500 ml éterrel extraháljuk és a szerves rétegeket egyesítjük, utána vízzel mossuk, diklór-metánnal hígítjuk, 1 mólos hidrogénklorid-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanollal trituráljuk és a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot hideg (-20 °C-os) metanollal mossuk és szárítjuk, így 83,7 g 4-j[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil -5-metoxi-karbonil-6-metil-l, 4 -dihidropirid-2-il]-metoxi}-but-2-insavat kapunk. Op.: 150-152 °C. 14 g ílymódon kapott nyers sav és 1 ml tömény hidrogénklorid 100 ml metanollal készített elegyét vissza?olya tás közben melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet 50 ml-re bepároljuk, majd 140 ml vízzel és 140 ml kloroformmal hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízzel mossuk, Na2 S04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró metanollal eldörzsöljük és hűtés után a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk. ílymódon 9,0 g cím szerinti észtert kapunk. Op,: 111—113 °C. 3. előállításmód 1 -{[4-(2,4-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5 - -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxi3-2-propin A folyamatot a H) reakciósor mutatja. 2,4 g piperidint 10 perc alatt cseppenként, keverés közben hozzáadunk 63 g etil-4-(prop-2-inoxi>acetoacetát és 60 g 2,3-diklór-benzaldehid 600 ml izopropanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. Az elegyet ezután 39 g metil-3-amino-krotonáttál kezeljük, szobahőmérsékleten négy napig keverjük és bepároljuk. A maradék olajat 300 ml metanolban oldjuk és az oldatot -20 C-on tartjuk két napon keresztül. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. ílymódon 29,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk. Op.: 104-105 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
