194172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
1 194.172 2 A helyettesített ecetsav kiindulási anyagokat, mégpedig a 2-‘|[4^2-klór-3-trifluor-metil-fenil)-3-etoxi-karbonil 5-metoxi-karbonil-6-metil-l, 4-dihidropiridin-2- -ilj-metoxi] -ecetsavat, amelynek az olvadáspontja 168-170 C. valamint a 4-(2-klór-pirid-3-il) analógját, amelyeket hab alakjában különítünk el, a 01.00.189 számú európai találmányi bejelentés 4. példájában lett módon állítjuk elő. Ezeket a vegyületeteket közvetlenül felhasználjuk. 6. példa (A) l-[[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5--metoxi-karbonil-6-metíl-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxij-aceton 8,00 g karbonil-diimidazol és 20,00 g 2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboml6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxi]-ecetsav 400 ml diklórmetánnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat nitrogéngáz légkörben és az oldatot ezután hozzáadjuk 3,60 g piridin és 6,50 g 2,2-dimetil-1,3-dioxán-4,6-dion diklór-metánnal készített oldatához 5 perc leforgása alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 2 napig, utána egymás után mossuk jéggel hűtött 2,5 mólos hidrogénklorid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oldjuk 300 ml vízben és 150 ml ecetsavban és 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot megosztjuk 800 ml dietil-éter és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60-H) kromatografáljuk, amelyhez 50 g szilikagélt használunk, az eluálást pedig 30%-os diklór-metános hexánnal végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 6,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.ril7-119°C. Analízis : C21H2 3 Cl2 N06 képletre talált: C 55,41; H 5,17; N 3,46% ' számított: C 55,27; H 5,08; N 3,07%. l-[[4-(23-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5--métoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxjj-propan-2-ol 0,46 g l-{-[4-(2 3-diklór-fenil)-3 -etoxi-karbonil-5 - -metoxi-karbonil-6-metil-l, 4 -dihidropirid -2 il] -metoxfl-aceton és 0,10 g nátrium-bórhidrid 40 ml etanollal Készített oldatát 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az etil-acetátos oldatot vízzel háromszor mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán-elegyből kikristályosítjuk és így 0,20 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 110-113 °C. Analízis : C2 j H2 5 G2 N06 képletre taíált! C 55,01; H 536; N 3,09% számított: C 55,03; H 5,50; N 3,06%. 7. példa l-{[4-(23 -Diklór-fenil)-3 -e toxi-karbonil-5 - 5 -metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-il]-metoxi]-aceton A folyamatot a C) reakciósor mutatja be. 1,06 g 1- {[4-(23-diklór-fenil)-3-etoxl-karbonil-5- metoxi-karbonil-6-metil-l ,4dihidropirid-2-il]-metoxl}- 10 ■ 2-propin (3. előállításmód), 0,10 g merkuri-szulfát és 0,2 ml tömény kénsav 20 ml víz és 20 ml dioxán ( legyével készített oldatát 60 °C-on melegítjük 2 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot megosztjuk éter és víz között, majd a szerves réteget telített, vi- 1 g zes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Dymódon 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 119-121 °C. A kapott anyag spektroszkópiás vizsgálata azt mustja, hogy egyezik a 6/A). példa szerinti termékkel. 20 8. példa 4-[[4-(23-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxl-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-iI]-metoxij- 45 -1 -hidroxi-bután A folyamatot a D) reakciósor szemlélteti. 0,50 g metil-4-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonl-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-il)-met- 3Q rxij-butanoát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 perc alatt, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 76 mg lítium-alumíniumhidrid 25 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött szuszpenziójához. Az elegyet 0 °-on 70 percig keverjük, utána a reakciót leállítjuk olymódon, hogy feleslegben vett 35 mennyiségű jeges vízbe öntjük, majd megosztjuk etilacetát és víz között. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízzel kétszer mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan megtisztítjuk 7 g szilikagélen, az euálást diklórmetán és 0- 20 tf/tf% etil-acetát elegyével végezzük. 40 \ megfelelő frakciókat egyesítjük és betöményítjük, a maradékot pedig diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 103-104 °C. Anaüzis: C22H27G2N06 képletre talált: C 55,82; H 5,77; N 3,34% 40 számított. C 55,93; H 5,72; N 2,97% 9. példa 50 l-£[4-(23-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5--metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid- 2-il]-metoxi3-2-hidroxi-2-metil propán A folyamatot az E) reakciósor mutatja be. cg 13 ml 1,6 mólos éteres metil-Utium-oldatot 5 °° perc leforgása alatt, keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,46 g 1 -{[4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidzopirid-2-il]-metoxi}-aceton (6. példa) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, miközben azt izopropanol/szilárd 60 széndioxid fürdőben hűtjük. Az elegyet hűtés közben 30 percig keverjük, utána 0 °C-ra engedjük felmele-5
