194171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diészterei és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 13. példa [ 1.1 ,N-Trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil ]<í acetiI-3-nitro-cinnamát előállítása 3,78 g 3-nitro-benzaldehid és 9,54 g 11. példa szerinti vegyidet 25 ml kloroformmal készített oldatán hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 0 °C-on mindaddig, míg az oldat telítetté nem válik. Ezután 15 °C- on 3 napon át állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk és híg vizes nátrium-hidioxid oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk Az így kapott szilárd maradékot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Dietil-éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá kis feleslegben véve, és a kapott szilárd anyagot többször dietil-éterrel kezeljük. így E- és Z-izomer keverékeként 12,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 65—80 °C, és amelyet ilyen formában használunk a továbbiakban. 14. példa [ 1 ,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil ] -d-ace til-3 -nitro-cinnamát előállítása A 13. példa szerinti módon járunk el, de a 11. példa szerinti vegyidet helyett a 12. példa szerinti vegyületet használjuk. így olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely E- és Z-izomer keverékeként van jelen, melyet ilyen formában használunk a továbbiakban. 15. példa l,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-(amino--etil)-a-acetil-2,3-diklór-cinnamát előállítása A 14. példa szerinti módon járunk el, de 3-nitro-benzaldehid helyett 2,3-diklór-benzaldehidet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, E- és Z-izomerek elegye alakjában, amelyet ilyen formában használunk a továbbiakban. 16. példa Metil-[l,lN-trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2--amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro--fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2375) előállítása 2,37 g metil-3-amino-krotonát és 10,29 g 13. példa szerinti vegyidet 15 ml izopropanollal készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot gyorsan kromatografálva szilikagéllel töltött oszlopon fokozatosan növelt acetontartalmú kloroformmal tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan kloroform—aceton 9:1 összetételű eleggyel) egységes frakciókat bepároljuk és a kapott szilárd maradékot metanolban feloldjuk. Ezt követően kis feleslegben vett etanolos hidrogénkloridot adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot 2 ml In sósavat és 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot tartalmazó 2 1 vízből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyidet hidrokloridiának hemihidráját kapjuk, olvadáspontja : 119—123 C. 6 17. példa Izobutil-[l,N-dimetil-N-(3,3-difenil-pronil)-2- -amino-etil]-l,4-dihÍdro-2,6-dimetíl-4-(2,3- -diklór-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2383) előállítása A 16. példa szerint járunk el, de metil-3 amino-krotonát helyett izobutil-3-amino-krotonátot, illetve 13. példa szerinti vegyidet helyett 15. példa szerinti vegyületet használunk, és így a cím szerinti vegyidet hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja: 162- -164 °C. 18. példa (2-Propoxi-etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-projpil)-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4 -(2,3 -diklór-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxilát (2400) előállítása A 17. példa szerint járunk el, de izobutil-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-etil)-3-amino-krotonátot használunk, és így a cím szerinti vegyidet hidrokloridjának hidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 108— —118 °C. 19. példa (-Propoxi-etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2~amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- -(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2408) előállítása A 18. példa szerint járunk el, de a 14. példa szerinti vegyület helyett a 15. példa szerinti vegyületet használjuk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 85-92 °C. 20. példa (2-Propoxi-l ,1 -dimetil-etil)-[ 1 ,N-dimetil-N-(3,3- -difenil-propil)-2-(amino-etil]-l,4-dihidro-2,6--dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2409) előállítása A 19. példa szerint járunk el, de 2-(propoxi-etil)-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-l,l-dimetil-etil)-3-amino4crotonátot használunk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, olvadáspontja: 86—95 °C. 21. példa (2-Propoxl-etil)-[ 1,1 ,N-trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxilát (2411) előállítása A 16. példa szerint járunk el, de metil-3-amino-krotonát helyett (2-propoxi-etil)-3-amlno-krotomátot használunk, és így a cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja 87-92 C. 194.171 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
