194171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diészterei és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 szerves fázist vízzel többször mossuk, maid szárítjuk. A kapott olajos maradékot először szilikagélen etil-acélát tartalmú toluollal végzett grádienselucióval, majd 5,5 tömegé ammóniát tartalmazó szilikagél oszlopon ftn metanolos ammóniát tartalmazó kloroformmal végzett grádienselucióval kromatografáljuk. A kapott szilárd maradékot térfogatra vonatkoztatottan 2:1 accton-dietil-éter elegyben feloldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. A cím szerinti vegyület hidrokloridjának hemihidrátját szűrjük, izopropanollal mossuk, majd 100 °C-on és 0,5 Hgmrn-en 1 órán át szárítjuk. Hozam: 1,51 g, olvadáspont: 100—105 °C. 8. példa Met il-[ -1 ,N-dimetil -N-(3,3 -difenil -propil)-3-amino-propilj-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2366) előállítása 7,87 g N-metil-3,3-difenil-propil-amin 7 ml dietiléterrel készített hideg oldatához 20 perc alatt 3,72 ml 3-oxo-l-butént csepegtetünk úgy, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjék 2—3 °C fölé. A kapott oldatot vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk és így szabad bázis formájában 10,3 g (100%) N-metil-N-(33-difenil-propil)4-amino-2-butanont kapunk, amely vékonyrétegrkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan klorofom -metanol 9:1 eleggyel) gyakorlatilag tiszta, és amelyet a további reakciókban használhatunk. Ezt a szabad bázist dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, és a terméket először aceton-etil-acetát—izopropanol elegyből, majd acetonból átkristályosítjuk, így a hidrokloridot kapjuk, melynek olvadáspontja 133—135 °C. A fenti vegyület 9,16 g-ját 30 ml metanolban feloldjuk és 0 °C-on 5 perc alatt 0,90 g nátrium-bór-hidridet lassan hozzáadagolunk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot körülbelül 100 ml vízzel és 100 ml dietil-éterrel kezeljük. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk vákuumban. így vörös olajként 9,25 g N-metil-N-(3,3-difenil-propil)-4-amino-2-butanolt kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-metanol 9:1 eleggyel) egységes. 7,44 g utolsó lépés szerinti vegyület, 12,46 g 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-piridin-3-karbonsav, 8,51 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 0,54 g 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 8 napon át keverjük, majd 450 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük. A szürletet 3x200 ml vízzel mossuk, a szerves vázist vákuumban bepároljuk.A kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen térfogatra vonatkoztatottan kloroform-etil-acetát 1:1 eleggyel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (etil-acetáttal) egységes frakciókat bepároljuk, a kapott oldatot szűrjük és dietil-éteres hidrogén kloriddal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200 ml etil-acetátban feloldjuk és 600 ml éterrel hígítjuk, térfogatra vonatkoztatottan 13 etil-acetát—dietil-éter összetételt tartunk. Az oldatot 0 °C-on addig keverjük, míg csapadékot kapunk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, és így 8,50 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 93—110 °C. 2 9. példa 2,N-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-l-amino-2- -propanol előállítása 16,87 g N-metil-3,3-difenil-propil-amin és 3,1 ml 1-klór-2-metil-2-propanol 20 ml xilollal készített keverékét keverés és visszafolyatás közben 8 órán át forraljuk. Ezután 15—20 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott kiindulási aminő vegyület hidrokloridját szűréssel elkülönítjük. A szikiéiből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen fokozatosan növelt metanoltartalmú kloroformmal tisztítjuk. A vékony rét egkromatográfiásan egységes frakciókat (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-metanol 94:6 oldószereleggyel) bepároljuk, és így 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű olajként. 10. példa N-Metil-N(3,3-difenil-propil)-l-amino-2-propanol előállítása 22,5 g N-metil-3,3-difenil-propil-amin 60 ml metanollal készített oldatához 6,38 g 1,2-epoxi-propánt adunk, majd az oldatot 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezután 1,16 g 1,2- -epoxi-propánt adunk még hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon fokozatosan növelt metanoltartalmű kloroformmal kromatografáljuk. Így színtelen olajként 24 g cím szerinti vegyületet kapunk. 11. példa [1,1 ,N-Trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etilj-acetoacetát előállítása 13,10 g 9. példa szerinti vegyület 10 ml toluollal készített oldatát 85 °C-ra melegítjük, és 3,6 ml diketént csepegtetünk hozzá 10 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet 100 °C alatt maradjon, majd az oldatot 2 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezt követően 15 és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot gyorsan kromatografálva szilikagélen, fokozatosan növelt metanoltartalmú kloroformmal kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (térfogatra vonatkoztatottan 95:5 kloroform-metanol eleggyel) egységes frakciókat szárazra pároljuk, és így barna színű olajként 123 g cím szerinti vegyületet kapunk. 12. példa [ 1 J4-Dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]acetoacetát előállítása All. példában ismertetett módon járunk el, de a 9. példa szerinti vegyület helyett a 10. példa szerinti veg> ületet használjuk. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. 194.171 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
