194171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diészterei és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.171 2 3,94 g metil-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil4~ <3-nitro-fenil) piridin-3,5-dikarboxiIát és 4,78 g 1,N-dimetiI-33-difenil-propil-amin 12 ml toluollat készített oldatát keverés és visszafolyatás közben 25 órán át forraljuk. A reakció végén a reakcióelegyet dietil•éterrcl hígítjuk, és a kivált 1 ,N-dimetil-3,3-difenil-propil-amin hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. A szürletet bepároljuk, a kapott nyersterméket szilikagélen ismételten kromatografáljuk, kezdetben kloroformot, majd kloroform-etil-acetát 85:15 térfogat% összetételű elegyet, végül etil-acetátot használunk eluálószerként. A tisztított vegyületet metanolban feloldjuk és etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk, majd 98:2 térfogat'# összetételű meleg dietil-éter-aceton eleggyel mossuk. így 2,98 g cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 113—120 C. A fenti módszerrel, de l,N-dimetil-3,3-difenil-propil-amin helyett N-metil-3,3-difenil-propil-aminból metil-[N-(3,3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-l ,4- -dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3, 5-dikarboxilátot (2202) is előállítottunk, melynek olvadáspontja: 108—113 °C. A mindkét vegyületre megadott olvadáspont a hidrokloridok olvadáspontja. 5. példa Metil-[N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil]-l,4- -dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2279) előállítása 5,92 g metiI-(2-klór-etil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil4- -(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát és 9,50 g 3,3- -difenil-propil-amin 20 ml xilollal készített oldatát visszafolyatás közben 105 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, dietil-éterrel higítjuk és a kapott félszilárd anyagot dekantálással elkülönítjük. A maradékot 0—4 °C-on dietil-éterrel kezeljük és a felülúszót dekantáljuk, és ezt addig ismételjük, míg szilárd terméket kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalugokat és mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 270 g szilikagélen kloroform-aceton eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk és dietil-éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kapott 3,92 g szilárd anyagot etil-acetátból vagy izopropil-acetátból kristályosítjuk, majd etil-acetátból kristályosítjuk át. így 3,46 g cim szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 128—132 °C. A fenti módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő: Izobutil-[N-(3 3-difenil-propii)-N-metil-2 -amino-etil-j-1, 4-dihidro-2, 6-dimetíl4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2352) op.: 124-129 °C; Metil-(N-(3,3-difenil-l -metil-propil)-N-metil-3-amino-propil]-l, 4-dihidro-2,6-dimetil~(3-nitro-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxilát, op.:113—118 °C. (2244) Metil -[N-(33-difenil-propil)-N-metil-3-amino-propil]-l,4-dihidro-2, 6-dimetil- 4-(3-nitro-fenil)-píridin-33-dikarboxilát, op.: 100-107 bC (2263); Etil-[N-(3, 3-difeml-propil)-N-metil-2-amino-etil]l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 164-167(2274); Metil-[1, N-dimetil-N-(3,3KÍifenil-l-metil-propi])-2- -amino-etil]-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 114—123 °C (2288); Metil-[N-(3,3-difenilpropil)-N-metil- 2-amino-etilj-l,4-dihidro-2, 6-dimetil4-(2, 3-diklór-fenil)-piridin -3,5-dikarboxilát,op.: 161 6C (2306); Izobutil-[N-(3,3-difenil-propil)-N-meti1 -2-amino-etilj-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro -fenil) -piridin -3,5-dikarboxilát, op.: 123-124 °C (2329); Metil-[N-(33-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]- 1, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(benzofurazán4-il)-piridin-3,5-dikarboxilát, op. : 161-166 °C (2344); Izopropil-[N-(3, 3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 160—164 C (2350); Metil-[N-(3, 3-difenil-propil)-N-metil-2-amino-etil]-1, 4-dihidro-2, 6-dimetil4-(2-nitro-fenil)-piridin-3,5- -dikarboxilát. H20, op.: 118-125 °C (2332). A megadott olvadáspontok a hidrokloridok olvadáspontjai. 6. példa Metil-[N-(3,3-difenLlpropil)-N-metil4-amino-butil]-l,4-düridro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2361) előállítása 9,34 g metil-(4-bróm-butil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil- 4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (melyet a 3. példa szerinti módon állítunk elő) és 9,0 g N-metil-33-difenil-propil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután 250 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott kiindulási aminovegyület hidrobromidját szűréssel elkülönítjük. A szürletet kétszer mossuk vízzel és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot gyorsan kromatografálva szilikagélen kloroform-aceton oldószereleggyel (térfogatra vonatkoztatottan 95 5 összetételű eleggyel kezdjük és 73 összetételű eleggyel fejezzük be) tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (térfogatra vonatkoztatottan kloroform-dietíl-éter 1:1 összetételű eleggyel) egységes frakciókat vákuumban bepároljuk, és így olajat kapunk. Az olajat metanolban feloldjuk és az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonban feloldjuk és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A szilárd maradékot 300 ml metil-acetátban feloldjuk, az oldatot szüljük és lassan 900 ml dietil-éterrel higítjuk úgy, hogy a metil-acetát-dietil-éter arány térfogatra vonatkoztatottan 13 maradjon, majd az elegyet 0°C-on keverjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, és tisztítjuk. így 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk hid-7. példa Metil-[N-(3,3-difenil-propíl)-N'hidroxi-2-amino-etil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-piridin-3 3-dikarboxilát (2410) előállítása 2,40 g N-hidroxi-33-difenil-propil-amin 17 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3 ml trietil-amint, majd 439 g metil-[2-(bróm-etil)]-l,4-dihidro-2,6-dimetiÍ4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 160 percen át 105 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük és dietil-éter-etil-acetát eleggyel extraháljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
