194171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diészterei és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.171 2 A fentiek alapján a találmány szerinti észterek értékes vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá hatásosak koszorúér-megbetegedések ellen is. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat Vegyidet LDjo mg/kg EDj * SHR* EDS0 száma i.p. P.o. P.o. mg/kg ív Mg/kg 2279 121 279 7,3 297 2288 72 197 1,5 46 2263 171 254 3,4 197 2375 83 657 2,6 82 2361 99 493 7,2 2350 50 116 3,0 2329 63 401 3,4 2352 222 2195 6,9 _ 2383-500 3,4-EDj 5 = vérnyomáscsökkentő hatás ED5 o = koszorűér/tágító hatás - = nem vizsgált 'SHR = spontán hipertóniás patkány A találmányt az alábbi példákkal vizsgáljuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( 1 -me til-2-klór-etil)-a-acetfl -3 -nitro-cinnamát előállítása 12,2 g 3-nitro-benzaldehid és 14,3 g (l-metil-2- -klór-etil)-acet<>.. etát 80 ml toluolla] készített oldatát 0—5 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd két napon át 20—25 X-on állni hagyjuk. Ekkor az oldaton való nitrogén átbuborékoltatással a maradék hidrogén-kloridot eltávolítjuk, majd a toulolt vákuumban lepároljuk. A maradék olajat diklórmetánban feloldjuk, és a kapott oldatot vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd 20°C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml izopropanolból átkristályosítjuk és így 20,70 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 95-96 °C. A fenti módszerrel a megfelelő aldehidből %sacetoacetátból az alábbi vegyületeket állítottuk elő: (3-klór-propil)-a-acetil-3-nitro-cinnamát, op.: 55-60 •r^ * O (2-bróm-etil)-a-acetil-3-nitro-cinnamát, op.: 85-95 C; (2-klór-etil)-á:-ace til-2 3 -diklór-cinnamát, olaj; (1 -me til-2-klór-e til)-a-acetil-2,3-diklór-cinnamát, olaj és (2-klór-etil)-ot-acetU-0-(benzofurán4-il)-akrilát, olaj. E vegyiáetek E- és Z-izomerek keverékei, a további reakciókat a komponensek elkülönítése nélkül végezzük. 2. példa Metil-(1 -metü-2-klór-etil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenll)-plridin-3,5-dikarboxilát előállítása 18,72 g 1. példa szerinti vegyidet és 7,12 g metil-3- -amino-krotonát 48 ml izopropanollal készített oldatát 210 percen át keverés és visszafolyás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott olajat 200 g szilikagékn klroroformmal kromatografáljuk. Csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk (a frakcióegyesítést vékonyrétegkromatográfiás analizis alapján - futtatószer: kloroform<til-acetát 95 5 - végezzük), a kapott sűrű olajat dietil-éterben feloldjuk. Az oldószert 20-25 °C-on lepároljuk, és így 15,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 95-102 °C. A terméket további tisztítás nélkül használhatjuk. A fenti módszerrel a megfelelő 3-amino-krotonátból és 1. példa szerinti a-acetil-cinnamátból az alábbi intermediereket kapjuk (e vegyületeket oszlopkromatográfával vagy alkalmas oldószerből végzett átkristályosítással tisztítjuk): etd-(2-klór-etil)-l,4-dirúdro-2,6-dimetil 4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 158-161 6C; metil-(2-klór-etil)-l , 4-dihidro-2,6-dimetU4-í2-nitro-fenil>piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 118-120 6C; izobutil-(2-klór-e til)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát,op.: 146—152 °C. -metil-(3-klór-propil)-l, 4-dihidro-2,6-dimetü4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 145-146 bC; metil-(2-klór-etil)-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(23-diklór-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát,op.: 167-169 °C; metil-(2-ldór-etil)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil4-(benzofurazán-441)~piridin-3,5-dikarboxUát, op.: 117-118°C; izobutil-(l -metil-2-klór-etil)l ,4-dihidro-2, 6-dimetiI4- •{2 3 -diklór-fe nil)-piridin -3,5 -dikarboxüá t, alacsony olvadáspontú szilárd anyag; (2-propoxi-etil)-(2-klór-etil)-l ,4-dihidro-2,6-dim»til4- -(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxUát, op.: 104-106 °C; metU-(2-bróm-etil)-l, 4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarboxilát, op.: 141-143 °C, 3. példa Metil-(4-bróm-butÜ)-l,4-dihidro-2,6-dimetil4--(3-nitro-fenil)-piridin-3,5 -dikarboxilát előállítása 9,96 g l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenÜ)-5-(metoxi-karbonil)-piridin-3-karbonsav, 5,4 ml 1,4- -dibróm-bután és 2,07 g kálium-karbonát 60 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját keverés közben 2,5 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a kapott olajat gyorsan kromatografálva szilikagélen töltött osztlopon kloroformmal, majd kloroform-etil-acetát 97 3 térfogatarányd oldószereleggyel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (kloroform-e tilacetát 9:1 térfogat%) egységes frakciókat bepároljuk, és így 11,75 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113-118 °C. 4. példa Metil-[N-(3,3 -difenil-1 -metil -propil)-N-meti]-2-amino-etilj-l ,4-dihidro-2,6-dimetil4- -(3 -nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát (2202) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
