194171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diészterei és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány (1) általános képletű l,4-dihidro-2,6- -dimetíl-piridin-3,5-dikarbonsav aszimmetrikus diésztereinek előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben- Ph jelentése fenilcsoport;- Ar jelentése 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 2,3-diklór-fenil- vagy benzofurazán-4-il-csoport;- A jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport;- R jelentése adott esetben 1 -6 szénatomos aloxicsoporttal egyszeresen helyettesített 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport;- Rí jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1 —4 szénatoinps alkilcsoport; és- Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány tárgyát képezik továbbá e vegyületek sztereoizomerjeinek és sóinak az előállítása is. Vérnyomáscsökkentő és az agy és szív vérkeringését javító hatású l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket ismertet a00.60.897számú európai szabadalmi bejelentés. Kardiovaszkuláris megbetegedések gyógyítására, illetve megelőzésére alkalmas dihidropiridin-származékokat ismertet a 00.94.159 számú európai szabadalmi bejelentés. A fentiektől eltérő, (I) általános képletű új 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket állítottunk elő, amelyek valamint sók értékes vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, valamint koszorúér megbetegedések ellen hatásosak. A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyidet - ahol a képletben Ar jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyillettel - ahol a képletben A, jelentése (IV) általános képletű csoport — a (IV) általános képletben A, R, R2 és Ph jelentése a fent megadott — vagy AX általános képletű csoport — az AX képletben A jelentése a fent megadott, és X jelentése halogénatom — kondenzálunk, az így kapott kondenzátumot egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R jelentése a fent megadott — kezeljük, és így egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol A!, R és Ar jelentése a fent megadott - kapunk. Abban az esetben, ha Aj jelentése a fent megadott AX képletű csoport, a kapott (VI) általános képletű vegyületből olyan (VI) általános képletű vegy illetet állítunk elő, ahol a képletben Aj jelentése (IV) általános képletű csoport. A fenti találmány szerinti eljárás különböző szintézis utakat foglal magába, melyek közül néhányat az alábbiakban részletezünk, illetve az 1. reakcióvázlaton mutatunk be. így például (I) általános képletű észtereket olyan módon is előállíthatunk, hogy egy (Illb) általános képletű haloalkil-acetecetésztert — ahol a (III) általános képletben Aj jelentése AX képletű csoport — egy (II) általános képletű aldehiddel kondenzálunk, a kapott kondenzátumot egy (V) általános képletű alkil- vagy alkoxi-alkil-3-amino-krotonáttal kezeljük, az így kapott (VIb) általános képletű 1,4-dlhidropiridint — ahol a (VI) általános képletben Aj jelentése AX képletű csoport - egy (VII) általános képletű 33-difenil-propil-aminnal vagy annak származékával kezeljük, és így (I) általános képletű vegyületet kapunk. Egy másik változat szerint a (IV) általános képletű csoportot a gyűrűzárás előtt vezetjük be a (III) általános képletű vegyületbe. Ez esetben egy (Vili) álta2 lános képletű vegyületet - ahol a képletben A, Rj, Rj és Ph jelentése a fent megadott -, melyet (VII) általános képletű aminovegyületből szokásosan végzett hidroxi-alkilezéssel állítunk elő, diketénnel kezelünk. A kapott (Illa) általános képletű vegyidet -ahol a képletben Aj jelentése (IV) általános képletű csoport - egy (II) általános képletű aldehiddel kondenzálunk, és az így kapott terméket egy (V) általános képletű 3-amino-krotonáttal reagáltatjuk. Az ismertetett eljárásban a piridingyürűt szintetizáljuk. Abban az esetben azonban, ha egy (VIb) általános képletű 1,4-dihidropiridin már rendelkezésünkre áll, úgy járunk el, hogy azt egy (VII) általános képletű aminnal kondenzáljuk. Amennyiben egy (IX) általános képletű szabad sav áll rendelkezésünkre - ahol a képletben R és Ar jelentése a fent megadott — ez esetben elegendő, ha egy (Vili) vagy egy YÂX általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése valamilyen halogénatom, A és X jelentése a fent megadott — kondenzáljuk, majd a kapott (VIb) általános képletű 1,4-dihidropiridin származékot egy (VII) általános képletű aminnal kezeljük. E kondenzációs reakciók szintén a találmány tárgyát képezik. Abban az esetben, ha X jelentése klóratom, a reakciót előnyösen toulolban vagy xilólban visszafolyatás közben forralással végezzük, míg abban az esetben, ha X jelentése brómatom, a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten dimetd-formamidban végezhetjük. A kapott (I) általános képletű diésztereket önmagában ismert módon tisztíthatjuk, és tiszta formában alkalmas oldószerből sóikként kristályosíthatjuk. Gyógyászatüag alkalmas sóikat a bázisokból szokásos módon állíthatjuk elő. Előnyös gyógyászatiig alkalmas sókként az alábbiakat nevezzük meg: hidroklorid, kénsavas, maleinsavas, borostyánkősavaá, citromsavas, metánszulfonsavas és toluolszulfonsavas sók. A találmány szerinti vegyületek LDS0 értékét intraperitoniális és orális adagolás esetén C.S.Weil módszere szerint [Biometrics, 8 249 (1952)] határoztuk meg. A találmány szerinti észterek vérnyomáscsökkentő hatását hímnemű hipertóniás (Wister-kyoto törzshöz tartozó 15—25 hetes, úgynevezett spontán hipertóniás - SH) patkányokon határoztuk meg; a vérnyomást indirekt módszerrel [M. Gerold és munkatársai, Arzneim. Forsch., 18, 1285 (1968)] mértük. A mérést megelőzően az állatokat 15 percen át 35—37 °C hőmérsékleten tartottuk. Az orálisan vizsgált vegyületeket 0,5%-os metil-cellulóz oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A kontroll csoportot csak vivőanyaggal kezeltük. A szisztolés vérnyomást és szívsebességet az adagolást követően 1,3, 5 és 7 óra múlva farok-mandzsetta és pulzus-transzduktor segítségével mértük. A koszorúér-tágító hatást körülbelül 500 g súlyú normális vémyomású altatott patkányokon metakolin által kiváltott koszorúér-görcsöt antagonizáló képesség alapján határoztuk meg. Patkányok koronária nyílásába metakolint infundáltunk, mialatt a görcsöket Dí EKG ST-szegmens emelkedéseként figyeltük meg [K. Sakai és munkatársai, J. Pharm. Meth., 5,325 (1981)]. Az intravénás infúzióban vizsgált vegyül-teket viz: dimetil-formamid 9:1 (térfogatra vonatkoztatottan) összetételű elegyben oldottuk fel. A hatást a metakolin infúzió alatti vegyületadagolást követően felvett EKG görbe normálásával határoztuk meg. 194.171 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
