194170. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss pozitív inotróp hatású dihidropiridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.170 2 lamint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítöt, zselatint vagy hasonló anyagokat. A tablettáiéihoz alkalmazhatunk még síkosító anyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén orális alkalmazásnál a hatóanyagokat a felsorolt anyagokon kívül különböző ízjavító anyagokkal és színezékekkel keverhetjük össze. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagoknak a megfelelő folyékony hordozóanyagban készített oldatát alkalmazhatjuk. Intravénás adagolásnál általában 0,001-1 mg/kg testsúly, előnyösen 0,01- 0,5 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyag elegendő a hatás eléréséhez. Orális adagolás esetén az adagolás 0,01-20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy a megadott mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajtájától gyógyszerekkel szembeni viselkedésétől és a készítmény formájától függően. Ennek megfelelően bizonyos esetekben elegendő a fent megadottnál kisebb mennyiségű hatóanyag, más esetben viszont ennél nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges. Ha a hatóanyagot nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, úgy ezt célszerű több kisebb adagra osztani. Az embergyógyászatban a már leírtakkal azonos adagolás alkalmazható. Előállítási példa 1. példa 2-Metil-4-(2-trifluor-metil-fenii)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7-dihidrofurof 3.4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter /(l) képletű vegyidet/ előállítása 50-50 mmól 4-acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert, 3- -amino-krotonsav-etil-észtert és 2-(trifluor-metil)-benzaldehidet 100 ml etanolban 24 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet 2 g kálium-hidroxiddal elegyítjük és további 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a kívánt vegyületet víz/konyhasó eleggyel kicsapjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 45%, op. 195 °C. 2. példa 2-Metil-4-(3-metoxi-fenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7- -dihidro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter 1(2) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2<trifluor-benzaldehid helyett 3-metoxi-benzaldehidet alkalmazunk. Kitermelés: 30%, op. 180 °C. 3. példa 2-Metil-4-(3-klór-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5,7-dihídrofuro[ 3,4 -b jpiridin-3-karbonsav-etil-észter /(3) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-klór-benzaldelúdet alkalmazunk. KiternRlés: 50%, op.: 196 °C. 4. példa 2-Metil-4-(3-klór-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5,7-dihidrofurán[3,4-b]piridin-3-karbonsav-propil-észter j(4) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(trifluor-melil)-benzoldehid helyett 3-klór-benzaídehidet, 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-propil-észtert alkalmazunk. Kitermelés: 42%, op. 166 °C. 5. példa 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-1,4-díhidro-piridin-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-propil-észter 1(5) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk t lő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ?.-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-nitro-benzaldehidet, 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-propil-észtert alkalmazunk. Kitermelés: 50%, op. 196 °C. 6. példa 2-Metil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5.7- dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropil-észter 1(6) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav izopropil-észtert alkalmazunk. Kitermelés: 18%, op. 219-223 °C. 7. példa 2-MetiM-(2-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5.7- dihidro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter /(7) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonrav-butil-észtert alkalmazunk. Kitermelés: 10%, op. 194 -195 °C. 8. példa 2-Metil-4-(2-trif!uor-metil-fenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5.7- dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-(2-metoxi) -etil-észter /(8) képletű vegyület/ előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-(2-metoxi)-etil-észtert alkalmazunk. Kitermelés: 16%, op. 196—197 °C. 9. példa 2-Metil-4-(2-benzil-tiofenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7- dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter /(9) képletű vegyüle ^előállítása Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 2-benzil-tio-benzaldehidet alkalmazunk. Kitermelés: 31%, op. 189-190 °C (etanolból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
