194168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált konzendált indol-3-karboxamid származékok előállítására
1 194.168 2 B) Az l-etll-2,3,6,1 l-tetrthidro-2,1 l-dloxo-[2}-benzoxepino(3.4-f]indol előállításához 5,0 g (16,1 mmól) l-etil-5-(2-karboxi-benzil-oxi)-oxindoU 100 ml metiMn-kloridban szuszpendálunk, a szuszpeuzióhoz hozzáadunk 3,34 g (16,1 mmól) foszfor-pentakloridot, és a reakciókeverékt 25 SC hőmérsékleten ke- : vertetjük 30 percen keresztül. A reakciókeveréket •15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 8,56 g (64,4 mmól) alumínium-kloridot. A kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd jéghez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároliuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/hexán elegyuen átkristályosítjuk, 23 g kívánt terméket nyerve (69%-os termelés). Op.: 185,5-188,5 °C. NMR (CDCtj): 1,24 (t, J=7Hz, -CH3), 3,45 (s, -CHS), 3,8 (a, J=7Hz, >NCHj), 5,11 (s, -OCH;) és 6,8-8,0 (m, ArH) ppm. 18. pétda Az etilül-etil-5-benzoil-oxindol-3-karboxilát) előállítását a következő reakciólépéseken keresztül hajtjuk végre. A) Az l-etil-5-benzoil-oxindol előállításánál a 26, li g (186 mmól) benzoil-kloridből, 32,95 g aluminium-kloridból és 30 ml nitro-benzolból. álló keverékhez fokozatosan hozzáadunk 10,0 g (62,1 mmól) 1-etil-oxondolt. A reakciókeveréket 100 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át, lehűtjük, és kevertetés mellett 2 liter jeges vízhez adjuk. A keveréket 5x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékról a nitrobenzol erősen légritkított térben eldesztilláljuk és a maradékhoz dietil-étert adunk a kristályosodás elindításához. A nyert szilárd anyagot kiszűrjük, metilén-klorid/petroléter elegyében átkristályosítjuk, 7,05 g kívánt terméket kapva (42,8%-os termelés). Op.: 134-136 °C. NMR (CDCIj): 1,28 (t, J=7Hz, -CH3), 3,52 (s, -CHj), 3,79 (q, J-7Hz, -CHj), 6,8 (d, J=8Hz, ArH) és 7,6-8,0 (m, ArH) ppm. Hasonló módon állítjuk elő az 1 -etil-5-(4-klór-benzoil)-oxindolt, op.: 154-156 °C; l-etll-5-(4- -fluor-benzoil)-oxindolt, op,: 110-120 °C; 1-etll-5-(4-metil-benzoil)-oxindolt, op.: 169-170 °C 1-etil-5-(4-ciano-benzoil)-oxindolt, op.: 163-168 °C. B) Az etil-(l-etil-5-benzoil-oxindoí-3-karboxilát} előállításához 1,89 g fémnátriumot feloldunk 55 ml etanolban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 9,96 ml dietil-karbonátot, majd 6,5 g (27,43 mmól) l-etil-5-benzoil-oxindolt. A reakciókeveréket oiajfürdőn melegítjük 65 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül, majd 250 ml In sósav, 250 ml telített sóoldat és 200 ml metilén-klorid hideg keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A dietil-karbonát•felesleget erősen légritkított térben eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid/cikohexán elegyében átkristályosítjuk, 2,1 g első generációs és 3,78 g második generációs kristályos terméket kapva. NMR CDClj): 1,29 (m, 2CH3), 3,6-4,6 (m,2-CH3) és 6,8-8,3 (m, ArH) ppm. Hasonló módon állítjuk elő az etil-l-etil-5-(4-klór-benz<Jil)-oxindoI-3-karboxilátot), op.: 115-118 °C,; a metll-[ l-etll-5-(4-fluot-benzoll)*oxlndol-3-karboxllátjot, op.: 90-100 °C (bomlik); és a metll-(l-etll-5-{4-metil-benzoil)-oxindol-3-karboxilát]ot, op.: 110-115 °C. 19. példa Az etil-(7-benzoil-oxindol-3-karboxilát) előállításához 365 mg nátrium-hidridből és 8 ml dinretil-formamidból keveréket készítünk, ezt 0 °C hőmérsékletre hűtve fokozatosan hozzáadunk 1,0 g (4,22 mmól) 7-benzoil-oxindolt, és 10 percen át kever tétünk Jeges fürdőben. 1,53 g (12,7 mmól) dietil-karbonátot adunk a reakciókeverékhez, és jeges fürdőben hűtve kevertetjük 3 órán keresztül. A reakciókeveréket 200 ml jeges vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 940 mg nyers terméket kapva. A nyers terméket dietil-éterben eldörzsöliük, szűrjük, a szürletet 0,ln vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos fázist elválasztjuk és sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 109 mg terméket nyerve. Op.: 134 °C (bomlik). NMR (CDClj): 1,42 (t,J=7Hz,-CH3), 4,42 (q,J=7Hz, -CHj), 6,8-8,3 (m, ArH) és 10,4 (széles s, ?NH) ppm. 20. példa Az l-metil-7-benzoil-oxindol előállítását a következő reakciólépéseken keresztül hajtuk végre : A) Az l-metil-7-benzoil-indol előállításához 8,57 g (38,8 mmól) 7-benzoil-indol, 5,38 g (42,7 mmól) dimetil-szulfát és 5,12 g 85%-os kálium-hidroxid 40 ml acetonban készített keverékét visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 75 percen keresztül. A reakciókeveréket 500 ml vízhez öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromátografaljuk, eluensként metilén-klorid/hexán elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, 6,5 g terméket nyerve. NMR (CDC13), 3,6 (s, -CH3), 6,52 (d, J=4Hz, vinil H), 7,0 (d, J=4Hz, vinil H) és 7,1-8,0 (m, ArH) ppm. B) Az l-metil-7-benzoil-oxindol előállításához 6,17 (26,25 mmól) l-metil-7-benzoil-indólt feloldunk 62 ml metilén-ldoridban, hozzáadunk 3,58 g (26,25 mmól) 98%-os N-klór-szukcinimidet, és a reaicciókeveréket 90 percen keresztül kevertetjük. újabb 720 mg N-klór-szukcinimidet adunk hozzá, és a kevertetést 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és hozzáadunk 52 ml ecetsavat. A reakciókeveréket80 °C hőmérsékleten melegítjük, és hozzáadunk 27 ml 85%-os foszforsavat. A hőmérsékletet visszafolyatós hűtő alatt forrásig emeljük, és így tartjuk 90 percen át. A reakciókeveréket lehűtjük és 200 ml jeges vízhez öntjük. A csapadékot kiszűrjük, metilén-kloridban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával kapott maradékot 5% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridban oldjuk és szilikagélen átszűrjük. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 4,0 g termékhez jutva (sűrűn folyós olaj alakjában). NMR (CDClj): 2,99 (s, -CH3), 3,55 (s, -CH3), és 7,0-8,0 (m, ArH) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
