194168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált konzendált indol-3-karboxamid származékok előállítására
1 194.168 2 21. példa Az l-etll-6-benzoil-oxindol előállítását az alábbi reakciólépésekcn keresztül végezzük: A) A dietil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-malonát) előállításához 4,6 g (0,2 mól) fémnátriumot feloldunk 200 ml etanolban. A nátrium-etoxidoldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 32 g (0,2 mól) dietil-malonátot, majd 26,1 g (0,1 mól) 4-kíór-3-nitro-benzofenont. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán kérészül, majd 400 ml jéghideg 2n sósav és 300 ml metilén-klorid keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és olajos maradékig pároljuk. Az olajos maradékot nyomnyi mennyiségű diizopropil-étert tartalmazó hexánban eldörzsöljük, hogy megindítsuk a kristályosodást. 34,75 e terméket nyerünk. Op.: 68-70 °C. Ezt tovább tisztítjuk forró hexán/düzopropil-éter elegyben történő eldörzsöléssel. így 30,84 g terméket kapunk (80%-os termelés). Elemanalízis a C20HiyNO7 képlet alapján: számított : C 6 2,3%, H 5,0%, N 3,6% ; mért: C 62,3%, H 4,9%, N 3,6%. B) A 2-nitro-4-benzoil-fenil-ecetsav előállításához a 14 g (36,3 mmól) dietil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-malonát)bói, 300 ml 4n sósavból és 300 ml dioxánból álló reakciókeveréket 10 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt> majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyers terméket forró metilén-kloridban eldörzsöljük. így 9,88 g termékhez jutunk (95%-s termelés). Op.: 168-170 °C. Elemanalízis a Ci jHuNOj képlet alapján: számított: C 63,2%, H 3,9%, N 4,9%; mért: C 62,9%, H 4,0%, N 4,9%. C) Az etil-(2-nitro-4-benzoil-fenU-acetát) előállításához 13,8 g (48,4 mmól) 2-nitro-4-benzoil-fenil-ecetsavat feloldunk 150 ml 1,2-dimetoxietánban, és 15 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 5,87 g (58,1 mmól) trietil-amint. 5 perc elteltével 5,75 g (53,2 mmól) etil-klór-formiátot adunk a reakciókeverékhez és 10 °C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen keresztül. 15 ml etanol hozzáadása után rögtön hozzáadjuk dietil-éter és telített sóoldat keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, mangnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kristáyosítjuk, 14,3 g terméket kapva (94%-os termelés). Op.: 61-62 °C. Elemanalízis a Ci 7H2 jNOj képlet alapján: számított: C 65,2%, H 4,8%, N 4,5%; mért : C 65,0%, H 4,8%, N 4,3%. D) Az etil-(2-amino-4-benzoil-fenil-acetát) előállításához 14 g (44,7 mmól) etil-(2-nitro-4-benzoil-fenil-acetátot) feloldunk 225 ml etanolban, hozzáadunk 15 g nedves Raney-nikkelt és a reakciókeveréket másfél órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A keveréket leszűrjük, a szürletet olajos maradékig pároljuk ben, amit dietil-éterben eldörzsölve megindítjuk a kristályosodást. így 7,9 g terméket kapunk. Op.: 150-152 °C. NMR (CDClj): 1,24 (t, J=7Hz, -CH3), 3,61 (s, -CHr), 4,13 (q, J=7Hz, -CHj) és 7,0-7,9 (m, AjH) ppm. E) A 6-benzoil-oxlndol előállításához 5,0 a (17,6 mmól) etil(2-amino-4-benzoil-fenil-acetát)ból, 999 mg p-toluolszufonsavból és 300 ml toluolból álló reakciókeveréketS percen át 110 °C hőmérsékleten meleg!: tünk. A reakciókeveréket lehűtjük, metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 3,68 g terméket nyerve (88%-os termelés). Op.: 206-208 °C. NMR (CDClj ♦ d6 - DMSO): 3,52 (s, -CH3), 7,1-7,9 (m, ArH) és 10,1 (széles s, ÎNH) ppm. F) Az l-etil-6-benzoil-oxindol előállításához 8 ml dimetil-formamidban elkeverünk 1,28 g (32 mmól) kálium-hidridet és ehhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,77 g (7,47 mmól) 6-benzoil-oxindolt, majd néhány perc után 1,2 g (8 mmól) dietil-szulfátot. 30 perc elmúltával a reakciókeveréket metilén-klorid és hideg In sósav keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatofrafáljuk, eluensként metilén-klorid és dietil-éter 5:1 arányú elegvét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 352 mg kívánt terméket kapunk (18%-os termelés). Op.: 120-121 °C. Elemanalízis a CjtHjjNOj képlet alapján: számított: C 77,0%, H 5,7%, N 5,3%; mért: C 76,8%, H 5,7%, N 5,2%. 22. példa Az etil-( l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol-3-karboxilát] előállítását az alábbi reakciólépéseken át hajtjuk végre: A) Az l-etil-5-(2-tenoil)-oxindol előállításához 27,3 g (19,9 mmól) 2-tenoil-kloridból, 30 ml nitro-benzolból és 32,95 g alumínium-kloridból készült keverékhez fokozatosan hozzáadunk 10 g (62 mmól) 1-etil-oxindolt, és a kapott reakciókeveréket 100 °C hőmérsékleten melegítjük 75 percen keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük, és 2 liter jeges vízhez öntjük. A terméket metilén-kloriddal kiextraháljuk, a szárított extraktumot szárazra pároljuk, 11,05 g terméket nyerve. A terméket metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva 8,03 g kívánt anyagot kapunk (47,7%-os termelés). NMR (CDCI3), 1,30 (t, J=7Hz, -CH3), 3,59 (s, -CHj), 3,81 (q, J=7Hz, -CHj), 6,89 (d, J=8Hz, ArH), 7,2 (m, ArH) és 7,5-8,0 (m, ArH) ppm. B) Az etil[l-etil-5-(2-tenoií)-oxindol-3-karboxilát] előállításához 2 g fémnátriumot feloldunk 58 ml etanolban, és a nátrium-etoxidos oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,84 g (28,9 mmól) l-etil-5-(2- -tenoil)-oxindolt, majd 10,24 g (86,8 mmól) dietil-karbonátot. A reakciókeverékt 65 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül, majd hozzáöntjük 250 ml 1 n sósasav, 250 ml telített sóoldat és 200 ml metilén-klorid lehűtött keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szüljük, A szürletet rögtön szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, és így 5,4 g kívánt terméket nyerünk (54,4%-os termelés). NMR (CDC13): 1,29 (m, 2CH3), 3,5-4,6 (m, 2CHa) és 6,5-8,4 (n, ArH) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
