194167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos karbonsav származékok előállítására
1 194.167 2 8. példa 20,3a0,7a0-Oktahidroindol-2-karbonaav-terc-butil-éizter-hidroklorid 10 g 20,3a0,7a0-oktahidroindol-2-karbonsavnak 100 ml dioxánnal készült oldatát -10 °C-ra lehűtjük, majd 10 ml koncentrált kénsavat és 50 gizobutilént adunk hozzá. A reakcióelegyet autoklávban lassan 20-25 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 20 óra hosszat ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet jéghideg 50%-os vizes nátrium-hidroxld oldathoz adjuk, majd metilén-kloriddal extraháljak. Az egyesített szerve? fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, majd éteres sósavval a pH értéket 2,0-3,0 értékre állítjuk. Az elegyet beszárítjuk, a kapott terméket diizopropil éterrel eldörzsöljük. Szűrés után 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR adatok: 1,0-2,5 (m, 11H); 1.3 (s, 9H); 3.4- 3,9 ím, 1H); 4.0- 4,5 (m, 1H). A 8. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 9. és 10. példában leírt vegyületeket is. 9. példa 20,3a0,6a0-Oktahidrociklopenta[b|pirrol-2--karbonsav-terc-butil-észter-hidrokíorid 1 H-NMR adatok 1,0-2,7 (m, 9H); 1.3 (s,9H); 3.4- 3,9 (m, 1H); 4.0- 4,5 (m, 1H). 10. példa 20,3a0,8a0-Dekahidrociklohepta[b]pirrol-3--karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid 1 H-NMR-adatok : 0,8-2,9 (m, 13H); 1.3 (s,9H); 3.4- 3,9 fm, 1H); 4.0- 4,5 (m, 1H). 11. példa DL-20,3a0,7ac<-Oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid 1,4 ml tionil-klordiot 14 ml benzilalkohollal feloldunk, -5-0 °C hőmérsékleten, majd az oldathoz -10-0 °C hőmérsékleten 1,4 g DI^20,3a0,7aa-oktahldroindol-2-karbonsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a benzilalkoholt vákuumban 50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben eldrözsöljük. Ily módon 2,5 g színtelen kristályt kapunk; op.: 154 °C. 12. példa 20,3a0,7aa-Oktahidroindol-karbonsav a) 3-klór-N-acetil-alanin-metil-észter 181 g 3-klór-alanin-metil-észter-hidrokloridot 163,9 g exetsav-kloridnak 1,5 1 vízmentes toluollal készült oldatával 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk. 170 g cím szerinti vegyületet kapunk: op.: 104 °C. b) 3-f2-Oxo-ciklohexil)-N-acetil-alamímmetil-észter 160 g 3-klór-N-acetil-alanin-metil-észter és 171,9 Í; 1-pirrolidino-ciklohexént 1,2 1 abszolút dimetil oormamidban oldunk, majd elegyet 3 napig 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot 600 ml vízzel felvesszük, majd koncentrált sósavval 2,0 pH-ra állírjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfittal szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga olajos terméket kapunk. c) 3,3a,4,5,6,7-2H-Hexahidroindol-2-karbonsav-hidroklorid 220 g a b) pont alatt kapott terméket 1 liter 2n sósav-oldatban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forrásban tartunk. Az elegyet ezután etil-észterrel extraháljuk, a vizes fázist betöményítjük. A víz maradékát toluol hozzáadása után, vákuumban végzett háromszoros bepárlással távolítiuk el. Sárga olajos anyag formájában 210 g terméket kapunk, ami állás közben kikristályosodik. d) 2/3,3a/J,7aoí-Oktahidroindol-2-karbonsav 128 g 3,3a,4,5,6,7-2H-hexahidroindol-2-karbonsavat 700 ml jégecettel hozunk össze, majd az oldatot 4 g 10%-os platina itartalmúi aktív szén jelenlétében, normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szürletet betöményítjük, a maradékot 500 ml forró etanollal felvesszük, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ekkor a cím szerinti vegyület kicsapódik 20, 3a0,7a0 izomer formájában, Az oldatban levő terméket bepárlással és izopropilalkohol hozzáadásával nyerjük ki. Színtelen kristályokat kapunk: Op.: 280 *('. 13. példa 20,3a0,8a0-Dekahidro-ciklohepta[bjpirrol-2- -kar bonsav Ezt a vegyületet pirrolidino-ciklohepténből kiindulva, a 12. példa b.-d.) pontja szerint állíthatjuk elő. 14. példa 20,3a0,6aa-Oktahidro-ciklopenta[b]pirrol-2--karbonsav Ezt a vegyületet pirrolidino-ciklopenténbők kiindulva a 12. példa b.)-d.) pontja szerint állíthatjuk elő. 15. példa 20,3aa,7a0-Oktahidroindol-2-karbonsav a) 3,4,5,6,7,8-Oktahidro-lH-kinolin-2-on 392 g ciklohexanon, 212 g akrilnitril, 20 g ciklohexilamin, 4 g jégecet továbbá 0,4 g hidrokinon elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk mindaddig, amíg az elegy hőmérséklete a 200 8C hőmérsékleten el nem éri. A 100-150 °C hőmérsékleten 0,5 Hgmm nyomáson végzett desztilláció után kapott desztillátumot két napig 10 ml 50%-os jégecettel 200 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció-elegyet-lehűtés tuán metanol/víz elegyből átkristályosítiuk.. A fentiek szerint kapott desztillációs masidékot n-hexán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
