194167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos karbonsav származékok előállítására
1 (1960)1 Írták le. A (IX) általános képletű vegyületeket ismert mádon acilezzük; ennek során egy alifás vagy aromát acil-csoport, célszerűen acetil- vagy benzoücsoport kapcsolódik a nitrogénatomra; az így kapott, a nitrogénatomon acilezett vegyületeket egy alifás alkoholban, célszerűen 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban, valamely, a vezetőképességet biztosító só jelenlétében, előnyösen 0 és 40 °C hőmérséklet között (X) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A műveletet anódos oxidációval végezzük; a kapott (X) általános képletű vegyületben n értéke 0, 1, vagy 2, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport {Liebigs Ann. Chem.: 1719,(1978)]. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket trimetil-szilil-cianiddal [Tetrahedron Letters (1981)] protonmentes szerves oldószerben, például valamely szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénbe, éterben, vagy tetrahidrofuránban -60 és 20 °C, célszerűen 40 és 0 °C közötti hőmérsékleten valamely Lewís-sav, így cink-klorid, SnCl2< SnCl4. TiCl4, BF3-éterát, célszerűn BF3 jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben a 3a és a (6+n)a-helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek; abban az esetben, ha a szubsztituensek cisz-konfigurációjúak, a CN csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben áll, továbbá n értéke a fent megadottal azonos — majd a kapott vegyületeket átkristályosítás és oszlopkromatográfla segítségével tisztítjuk, és a melléktermékektől elválasztjuk. A kapott tisztított vegyületeket savval vagy bázissal kezeljük, ily módon a W' helyében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk, amit adott esetben észterezünk. A nitrilcsoport savas hidrolíziséhez célszerűen sósavat vagy hidrogén-bromidot használunk; az észterezést ismert módon, az aminosavaknál alkalmazott eljárások szerint végezzük. A (Hl') általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — a képletben a 3-helyzetű és a (6-n)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz- vagy transz-konfigurációjúak, n értéke a fent megadottal azonos - ismert módon (Helv. Chim. Acta: 46, 1190, (1963)) Beckmann átrendeződéssel (XIII) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n értéke a fenti, Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór vagy brómatom. Halogénező szerként használhatunk egy szervetlen halogenidet, így PCl5-t, SOjClj-t, POCla-t, SOClj-t, PBr3-t vagy halogéneket, mint például brómot. Előnyös ha PCljt vagy POCl3-t használunk S02Clj-vel kombinálva. Közbenső termékként először egy imid-halogehid képződik, amit a fent említett halogénező szerek egyikével kezelve és ezt követően bázíkus körülmények között (célszerűen vizes alkáli-karbonáttal) hidrolizálva egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. A (XIV) általános képletű vegyületeket ezután poláros protonos oldószerben, így például alkoholban, előnyösen etanolban vagy egy Karbonsavban, mint például ecetsavban, valamely savmegkötőszer hozzáadása után (sav-amin) valamely (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n és Hal jelentése a fenti. Katalizátorként Raney-nikkel vagy palládiumot, Illetve platinát tartalmazó aktív szén jön számításba. A (XV) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatók a (XIII) általános képletű vegyületek 2 halogénezésével ; ehhez a művelethez kismennyiaégfl fent említett halogénezőszer használható. A (XV) általános képletű vegyületek az ismert Favorskií reakció segítségével, egy bázis jelenlétében olyan (III') általános képletű vegyületté alakíthatók, ahol a képletben W' jelentése hidrogénatom; majd a kapott vegyületek adott esetben ész terezhet ők. A fent említett Favorskii reakciót alkoholos oldószerben, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban vagy vfeben, vagy ezek elegyében 20—140 ”C - előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten célszerű végezni. Bázisként előnyösen valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid — így például nátrium-, káliumvagy bárium-hidroxid vagy egy alkálifém-alkoholát, mint például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butanolát alkalmazható. Azok a (III') általános képletű vegyületek, ahol a képletben a 3a- és a (6+n)a-helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, a (XVI) általános képletű vegyületekből is előállíthatok: e képletben n értéke 0, I vagy 2; [J. Org. Chem.: 29, 2780 (1964)] A kiindulási anyagokat platina-oxid/ecetsav jelenlétében (XIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd a kapott vegyületet a fentiek szerint tovább reagáltatjuk. A (XVI) általános képletű vegyületek ismertek. [J. Org. Chem.: 29, 2780 (1964)]. A (111') általános képletű vegyületek - ahol a képletben a 3a- és a (óm)a-helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok transz-konfigurácíójúak — szintén előállíthatok a (XVI) általános képletű vegyületekből, ha a vegyületeket [Bull. Soc. Chim. Béig. 85 11 (1976)] hangyasavas-nátriuin és hangyasav jelenlétében valamely (XIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd a kapott vegyületeket a fentiekben leírtak szerint tovább reagáltatjuk. A transz-konfigurációjú'(IIl') 2-aza-biciklo-alkán-3- -karbonsav-származékok — ahol a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 és W' jelentése hidrogénatom, továbbá e vegyületek alkil- vagy fenil-alkíl-észterei úgy is előállíthatók, hogy valamely (XVII) általános képletű enamin-származékot — a képletben n értéke a fenti és X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy egy (XVIIa) általános képletű csoport - a képletben m és o értéke 1, 2 vagy 3, (m + o) > 3 továbbá A jelentése -CHj, -NH-csoport, oxigén- vagy kénatom [(Organikum, 6. kiadás, 370 (1967)], valamely N-adlezett (XVIII) általános képletű /í-halogén-a-amino-propionsav-észterrel reagáltatjuk [a szabad amino vegyületeket a Helv. Chim. Acta 40, 1541 (1957) ismerteti] a képletben X2 jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, Y1 jelentése 1-5 szénatomos alkanoil-, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy valamely más, a peptid-kémiában szokásos savas körülmények között leszakítható védőcsoport, és R4, jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 7—9 szénatomos feníl-alkil-csoport ; vagy a fenti (XVII) általános képletű vegyületet valamely (XIX) általános képletű akrllsav-észterrel [Chem. Bér. 91 2427 (1958)] a kép letben Y1 és R4, jelentése a fenti - reagáltatjuk; ily módon valamely (XX) általános képletű vegyületet kapunk; a képletben R4, és Y jelentése a fenti; ezután a kapott vegyületeket erős savak segítségével kezelve az axilarrüd- és észtercsoportokat leszakítjuk; így valamely (XXIa) általános képletű vegyületet kapunk; e vegyületek a (XXIb) általános képletű tautomér alakban is jelen lehetnek; a képletben nértéke a fenti. A kapott (XXIa) és (XXIb) általános képletű vegyületek, adott esetben 1—6 jzénatomos alkil-194.167 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
