194167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos karbonsav származékok előállítására
1 194.167 2 vagy 7 10 szénatmos fenil-alkil-észterekké alakítva, katalitikus hidrálással - a művelethez átmeneti fém katalizátorokat vagy bór-amin-komplexet illetőleg komplex-bór-hidrideket használunk - transz-konfigurációjú (111') általános képletű vegyületté alakíthatok; a képletben n értéke a fenti, Wr jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 7—10 szén atomos feníl-alkil-csoport. Kívánt esetben a kapott vegyület észtercsoportját elszappanosítjuk, amikoris W' helyében hidrogénatomot tartalmazó (111') általános képletű vegyületeket kapunk, ahol n értéke a fenti, és ezeket a vegyületeket kívánt esetben a W' helyében 1-6 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkil-csoportot tartalmazó vegyületekké észterezzük. Az Am. J. Chem. Soc.: 81 2596 (1956) irodalmi helyen a 3-bróm-propil-aminnak ciklohexanon enaminjával való reakcióját írják le. Ismeretes továbbá, hogy az alkilezéshez egy szabad NH3 csoport jelenléte szükséges. Meglepő módon azt találtuk, hogy acilezett aminocsoportok halogén-propionsav-származékai, mint például az a fentiekben említett (XVIII) általános képletű vegyületek, alkalmasak arra, hogy segítségükkel az enamin-vegyületeket alkilezzük. E művelethez célszerűen ciklohexanon és cikloheptanon enaminjai használhatók. Amino komponensként alkalmazhatunk például dietil-amint, pirrolidint, piperidint vagy morfolint. Ezenkívül egyéb, szekunder-aminok, előnyösen pirrolidino-cikloalkilének is s imításba jöhetnek. Leszakítható védőcsoportként említhetők az alábbi csoportok: formil-, acetil-, propionil-vagy benzoil-, továbbá a savas körülmények között szintén leszakítható terc-butiloxid-karbonil-csoport. E csoportokat a (XVIII) általános képletű klór-a-amino-karbonsavészterek Y1 szubsztituensként alkalmazzuk. Célszerűen 1—3 szénatomos alkil- vagy benzil-észterekkel dolgozunk. A (XIX) általános képletű akrilsavszármazékok szintén alkalmazhatók kiindulási vegyületként. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a halogén-amino-propionsav származékokat vagy az analóg o-tozil-szerin-származékokat bázissal kezeljük. E művelethez célszerűen valamely tercier szerves bázsit például tiretil-amint használunk. Előnyös, ha a reakcióhoz kis mennyiségű polimerizádós inhibitort, így például szerves oldószerben oldott hidrokinont adunk az elegyhez. A (XIX) általános képletű akrilsavszármazékok is alkalmazhatók a halogén-propionsav-származékok helyett, azonos reakció körülmények között. Az enamin vegyületek szintézisénél oldószerként olyan oldószerek jöhetnek számításba, amelyek nem alkilezhetők, mint például a dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, te trahi drofurán vagy toluol. Különösen előnyös a dimetil-formamid alkalmazása. Célszerű a (XVII) általános képletű enamin-származékokat feleslegben alkalmazni, ilymódon elkerülhető az, hogy a végtermékben szennyezésként N-acil-akril-észter szerepeljen. Az N-acil csoportok hidrolíziséhez általában erős, vizes, szervetlen savakat, így például kénsavat vagy célszerűen sósavat használunk. Egyidejűleg az észtercsoportok is felszakadnak. Ha a (XVIII) általános képletű N-terc-butoxi-karbonil-származékok esetében dioxános sósavas közeget vagy vízmentes trifluor-ecetsavas közeget alkalmazunk, a (XXIa) vagy a (XXIb) általános képletű dehidrokarbonsav-észterek észter csoportjait megóvhatjuk a leszakadástól. E vegyületeket fémkatallzátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy bór-ajnin-komplexszel vagy bór-hidriddel kiéivé transz-konfigurációjú (in') általános képletű 2-aza-biciklokarbonsav-észtereket állíthatunk elő. ( ■ A katalitikus hidrogénezéshez alkalmazhatunk nemesfém vagy nikkel katalizátorokat. A katalitikus hidrogénezésnél kialakuló izomer arány a reakció körülményektől és az alkalmazott katalizátortól függ. A redukció idejét a hidrogén nyomás növelésével csökkenteni tudjuk. A redukció hőmérsékletét azonban célszerű alacsonyan tartani. A katalitikus hidrogénezéshez oldószerként célszerűen etanolt, metanolt, etil-acetátot, dioxánt, ecetsavat vagy ezen oldószerek elegyét használhatjuk. Azok a (IlI'b) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá W' jelentése hidrogénatom, a (XXIa) vagy (XXIb) általános képletű vegyületek — n értéke a fenti — redukciójával állíthatók elő. E vegyületek redukciójához bór-amin-komplexeket vagy komplex bór-hidrideket használunk; a műveletet rövidszénláncú alkoholokban végezzük. Különösen előnyös, ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk valamely alkoholban, így például metanolban, etanolban vagy izopropanolban ; különösen előnyösen használható az amin-bór-komplexek jégecetes oldata. A tiszta (IH'b) általános képletű vegyületek elkülönítését kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással végezzük, A tiszta transz (IH'b) általános képletű vegyületeket célszerűen frakcionált kristályosítással különítjük el az anűn-bór-komplexszel végzett redukciónál keletkező diasztereomer elegy bői. A (III') általános képletű vegyületek ismert módon [így például Houben-Weyl: VIII. kötet (1952)1 1—6 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkil-észterré alakíthatók át. A (III') általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekkel való reakciója során (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ez a reakció a peptidkémiában ismert kondenzációs reakciók szerint megy végbe, kondenzációs szerként használhatunk diciklohexil-karbodümdet és 1-hidroxi-benzotriazolt. A W' csoport hidrogenelitikus leszakításánál katalizátorként célszerűen palládiumot használunk, a V/' csoport savas leszakításánál savként célszerűen trifluorecetsav vagy sósav szerepelhet. A (III') és (I) általános képletű vegyületek fent leírt előállítási eljárásánál a közbenső termékek konfigurációja a 3a- és a (6+n)a-heIyzetben lévő szénatomok tekintetében változatlan marad. Abban az esetben, ha a 3a- és a (6*n)a-helyzetben lévő szénatomokon a hidrogénatomok konfigurációja transz-helyzetű, a vegyületeket részben tiszta diasztereomerként, részben a diasztereomerek elegyeként kapjuk. A diasztereomerek 2ß, 3aa, (6+n)aß- illetőleg 2ß, 3aß, (6+n)aa-konfigurációt mutatnak. Ezeket az izomereket átkristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk el. Abban az esetben, ha a (Hl') vagy (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyekben a 3a- és a (6+n)a-helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, csaknem kizárólag exo- (ill ß) izomereket kapunk. A kapott anyag átkristályosítással vagy kromatográfiással a kis meny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
