194167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos karbonsav származékok előállítására
1 194.167 2 A találmány tárgya eljárás az új (III') általános képletű çlsz, exo- konfigurációjú vagy transz-konfigurációjú ^ciklusos karbonsavak előállítására. E vegyülitek közbenső termékként alkalmazhatók az (1) általános képletei, gyógyászati hatással rendelkező biciklusos karbonsav-származékok előállítására. A (ill) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2, W' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport. A találmány szerinti vegyületek cisz-, exo- vagy transz-konfigurációjúak, ellentétben az irodalomból ismert cisz, endo-származékokkal. A 37 231 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben cisz-, endo-oktahidro-indol-2-karbansavat és e vegyüld észterét ismertetik. A (Ili') általános képletű vegyületeket- a képletben W' és n jelentése a fenti — olymódon állíthatjuk elő, hogy a) (IX) általános képletű vegyületet — a képletben a 3a és a (6+n) helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz- vagy transz-konfigurációjúak, n értéke 0, 1 vagy 2 — acilezünk, majd a kapott vegyületet valamely alkohollal egy, a vezető képességet biztosító só jelenlétében anódosan oxidáljuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet — a képletben n jelentése a fenti, Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy Lewis sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet - a képletben a 3a és a (6*n)a-szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest ciszvagy transz-konfigurációjúik, cisz-konfiguráció esetén a cianocsoport, a biciklusos gyűrű rendszerhez képest exo-helyzetben van, és n értéke a fenti - sav vagy bázis segítségével hidrolizáljuk, majd a kapott (III') általános képletű vegyületet - ahol a képletben W hidrogénatom, kívánt esetben észterezzük, vagy b) valamely (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben a 4- és (7*n)a-szénatomos lévő hidrogénatomok dsz- vagy transz-konfigurációjúak és n értéke a fenti - halogénezünk, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben n értéke a fenti és Hal jelentése halogénatom - redukáljuk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet — a képletben n és Hal jelentése a fenti - egy bázissal reagálhatva W' helyében hidrogénatomot tartalmazó (III') általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben észterezzük, vagy c) olyan (III') általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben a 3a- és a (6m)a- szénatomon levő hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke a fenti — protonos közegben, fém katalizátor jelenlétében redukálunk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületeket - a képletben n jelentése a fenti — ab) eljárásban leírtak szerint tovább reagáltatjuk, vagy d) olyan (III1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben a 3a- és a (6+n)a-helyzetfl szénatomon levő hidrogénatomok transz-konfigurációjúak, valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2, hangyasavas nátriummal és hangysawal redukálunk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületekét - a képletben n jelentése a fenti - a bj eljárás szerint tovább reagáltatjuk, vagy e) olyan transz-konfigurációjú (Hl') általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben n értéke 0, 1 vagy 2, és W' jelentése hidrogénatom, egy (XVII) általános képletű enamint - a képletben n értéke a fenti és X* jelentése 2-10 szénatomot dialkil-amino-csoport vagy egy (XVIIa) általános képletű csoport, a képletben m és ojelentése 1,2 vagy 3), (m+o) > 3 és A jelentése -CHj, -NH-, O- vagy -S — valamely (XVIII) általános képletű N-acilezett 0-halogén-a-amino-propionsav-észterrel - a képletben Xr jelentése klór- vagy brómatom, Y1 jelentése 1-5 szénatomos alkanoil-, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy egyéb, a peptidkémiában ismert savas közegben leszakítható védőcsoport, és R4, jelentése 1—5 szénatomos alkil-, vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport - vagy egy (XIX) általános képletű akrilsav-észterrel - a képletben Y1 és R4, jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületeket — a képletben R4, és Y1 jelentése a fenti — erős savval kezelve az acilamid és észtercsoportot leszakítva ciklizáljuk, majd a kapott (XXIa) vagy (XXIb) általános képletű vegyületeket — a képletben n értéke a fenti — adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkil-észterré alakítjuk, és e vegyületeket egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében katalitikusán . hidrogénezzük, vagy bór-amin-komplexszel vagy komplex bórhidriddel redukáljuk, majd a kapott transz-konfigurációjú (Hl') általános képletű vegyületeket - a képletben n jelentése a fenti és W' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport — kívánt esetben elszappanosítjuk vagy abban az esetben, ha W' jelentése egy hidrogénatom, észterré alakítjuk. ■ A 3a- és a (6*n)a-helyzetű szénatomon található hidrogénatomok transz konfigurációja esetében a kettős-gyűrűn két konfiguráció jön számításba, így a 20,3aa, (6*n)a0-konfiguráció, (az (Ib) általános képletű csoport), továbbá a 20, 3a0, (ömjaa-konfiguráció (az (le) általános képletű csoport); a cisz-konfigurációjú hidrogénatomok esetében a karboxiesoport az exo-helyzetben (0-helyzet) van. A 2-es helyzetű szénatomon lévő karboxiesoport exo-helyzete (0-helyzet) olymódon definiálható, hogy a karboxi-csoport a megfelelő hidrogénatom felé orientálódjon, azaz a kettős gyűrű konkáv oldala felé forduljon. Ezt a konfigurációt az (la) általános képlettel jellemezhetjük. (Az a és 0-helyzet definiálása Fieser szerint történik, [lásd Fieser és Fieser; Steroidok, 2,(1962)]. A találmány szerinti eljárással azokat a (in') általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben a 3a- és a (6*n)a-helyzetű szénatomokon lévő hidrogén konfigurációja cisz vagy transz, továbbá cisz-konfiguráció eseténben a -COOW' csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben van. A (III’) általános képletű vegyületek előállításánál valamely (IX) általános képletű vegyületből indulunk ki; a képletben a 3a- és (6+n)a-helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek;n értéke 0,1 vagy 2 Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, ahol n*0 Booth és társai [J. Chem. Soc.: 1050 (1959)], az n - 1 értékű vegyületeket King és társai (J. Chem. Soc.: 250, 253 (1953)), továbbá az n » 2 értékű vegyületeket Ayerst és társai [J. Chem. Soc.: 3445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
