194166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
1 194.166 2 A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek értékes közbenső termékek. A találmány szerint úi 3-acil-2-oxindol-származékokat állítunk elő, melyek értékes közbenső termékek a 3-helyzetben és a karboxamidcsoport nitrogénatomján acilcsoporttal szubsztituált 2-oxindol-származékok előállítása során. Ez utóbbi vegyületek mind a ciklooxigená? (CO) mind a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai. így fájdalomcsillapító hatásuk van emlősök, különösen ember esetén, és ezért jól használhatók időszakos (akut) alkalmazásra fájdalom, úgymint műtétből vagy sérülésből felépülő betegeknél fellépő fájdalom enyhítésére vagy megszüntetésére. Ezen hatóanyagok az (I) általános képletű, új 2- -oxindol vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képzett sóik, ahol X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-metíl-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,. nitrocsoport, benzoilcsoport, teniiesoport,^ 2—4 ' szénatomos alkanoílcsoport, benzoilcsoport, tenoilcsoport, 2-4 szénatomos alkán-amido-csoport, benzoamidocsoport és olyan N,N-dialkil-szulfamoil-csoport, melyben mindkét alkil-csoport 1 -3 szénatomos , és Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport és trifluor-metil-csoport; vagy X és Y együttvéve egy 4,5- 5,6- vagy 6,7-helyzetű metilén-dioxi-csoportot vagy egy 4,5-, 5,6-, vagy 6,7-helyzetű etilén-dioxidcsoportot jelent; vagy X és Y együttvéve és szomszédos szénatomokhoz kapcsolódva egy Z jelű kétértékű csoportot képez, amely Zl, Z2, 7?, Z4 és Z5 jelű csoportok valamelyike, ahol W jelentés oxigén vagy kénatom; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (szubsztituált fenil)-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenoxi-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (szubsztituált fenoxi)-alkil-csoport, naftilcsoport és -(CH2)n-Q-R° általános képletű csoport ; amelyben a szubsztituens jelentése a fenti szubsztítuált fenilcsoprotban, a fenti (szubsztituált fenill-alkil-csoportban és a fenti (szubsztituált-fenoxi)-alkil-csoportban fluoratom, klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport és trifluor-metil-csoport; n értéke 0,1 vagy 2; Q jelentése egy olyarf kétértékű csoport, amely furánból, tiofénből, pirrolból, tiazolból, izotiazolból, oxazolból, izoxazolból, 1,2,3-tia diazolból, 1,2,5-tia-diazolból, tetrahidrofuránból, tetrahidrotiofénből, piridinből, pirimidinből, pirazinből, benzo[b]furánból és benzotbjliofénből vezethető le; és R° jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenoxi-metil-csoport, furilcsoport, tienilcsoport, piridUcsoport és egy (A) általános képletű csoport, amelyben mind R4 mind R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, és trifluor-metil-csoport. Ezen vegyületek előállítását, melynek során a találmány szerinti vegyületeket közbenső termékként használjuk, a 452/85 ügyszámú, T/3TT53 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik, előállítására, amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom, fluorvagy klóratom; és R1 jelentése benzilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy tienil-metil-csoport; azzal a feltétellel, hogy ha mind X mind Y jelentése hidrogénatom, Rl jelentése benzilcsoporttól eltérő. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, melyben X es Y jelentése a fenti, reagáltatunk egy R1 -C(=0)-0H általános képletű sav származékával, melyben R1 jelentése a fenti, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. A -CfOj-R1 általános képletű oldalláncot a (III)- általános képletű vegyületbe úgy visszük be, hogy reagáltatjuk azt a megfelelő R1 -C(O)-0H általános képletű sav egy származékával egy rövidszénláncú alkanoi oldószerben (pl. etanolban), a rövidszénláncú alkanoi oldószer alkálifém-sójának (pl. nátríum-etoxídnak) a jelenlétében, standard eljárások szerint. Az R1- -C(=0)0H általános képletű sav tipikus származékai, amelyeket használhatunk a következők: savkloridok R‘ -CYOj-O-CÍOj-R1, R1 -C(=ö)-0-C(=0)-R5 és R1- -C(=0)-0-C(=0)-0R6 általános képletű savanhidridek és R‘-C(O)-0R6 általános képletű egyszerű alkil-észterek, amelyekben R5 nagy kiterjedésű rövidszénláncú alkilcsoport, például terc-butilcsoport és R6 rövidszénláncű alkilcsoport. Rendszerint az R’-C(=0)- sf -OH általános képletű sav származékát kis feleslegben alkalmazzuk, és az alkoxid só rendszerint 1-2 mól ekvivalens mennyiségben van jelen az R‘ -C(=0)-OH általános képletű sav származékára számítva. Az R'-C(=0)0H általános képletű sav származéka és a (III) általános képletű vegyület közötti reakciót rendszerint 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten indítjuk meg, de azután általában felmelegítjük a reakcióelegyet 50 és 130 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 80 °C-ra, a reakció teljessé tétele érdekében. Ilyen körülmények között a reakcióidő néhány órától (pl. két órától) néhány napig (pl. két napig) terjed. A rcakcióelegyet azután lehűtjük, feleslegben adagolt vízzel hígítjuk, és megsavanyítjuk. A (IV) általános képletű terméket ezután szűréssel vagy standard oldószeres extrakciós eljárásokkal nyeljük ki. A (III) általános képletű 2-oxindolvegyületeket ismert módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. Lásd:"Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”, 2. kiadás, Szerk.: S.Coffey, IV kötet, A rész, Elsevier, Scientific Publishing Company, 1973 , 447450 old.: Gassman és munkatársai Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977). Wright és munkatársai Journal of the American Chemical Society 78, 221 (1956): Beckett és munkatársai Tetrahodron, 24, 6093 (1968); a 3 882 236, 4 006 161 és 4 160 032 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint; Walker, Jorunal of the American Chemical Society, 77,3844(1955): Profivá és munkatársai Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy és munkatársai Journal of Organic Chemistry 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Che-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
