194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 felvitt platina vagy palládium) jelenlétében, oldószere* vagy higítószercs közegben {például 1 —4 szénatomos alkanolban /így matonolban vagy etanolban/, vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében), 15- 35 °C-gn végezhetjük. Kívánt esetben a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig elfogadható kationokat szolgáltató bázisokkal reagáltatva vagy más ismert módszerrel a megfelelő sókká alakíthatjuk. Az előzőekben felsorolt eljárásváltozatokban felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására felhasznált reakciókkal állíthatjuk elő. így például az (V) általános képletű észtereket a (b) eljárásváltozatban leírt módszerrel, de Z helyén -COORj általános képletű csoportot tartalmazó aminokból kiindulva, vagy a(c) eljárásváltozatban leírt módszerrel, (VII) általános képletű vegyületek és Z helyén -COORj csoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű aminokat például a megfelelő (XII) általános képletű nitro-indol- vagy nitro-indazol-származékok és (VIII) általános képletű alkilezőszerek reakciójával és a kapott termék redukciójával alakíthatjuk ki. Az alkilezést bázis, például kálium-karbonát és oldószer, például aceton jelenlétében végezzük. A (VI) általános képletű aminokat és azok észtereit (azaz a Z helyén -COORj csoportot tartalmazó vegyületeket) a (b) eljárásváltozat szerinti acilezéshez magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk úgy, hogy a megfelelő nitrovegyületeket redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy sav jelenlétében fémmel (például az Re-COOH általános képletű karbonsav fölöslegében vas- vagy cinkporral) végezhetjük. A (VII) általános képletű indol- vagy indazol-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy (i) a (XII) általános képletű nitro-vegyületeket a megfelelő (XIII) általános képletű aminokká redukáljuk, és a kapott termékeket a (b) eljárásváltozatban közöltek szerint acilezzük, vagy (ii) Re-L- helyén R^-NH-CO- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek esetén a (XIV) általános képletű indol- vagy indazol-karbonsav-észtereket — a képletben Rj jelentése a fenti, és R: előnyösen metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent Re-NH2 általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat például 301. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. , , Az (V) általános képletű észterek uj vegyületek. Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antaj'onista hatással rendelkeznek, azaz a "leukotriének gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több képviselőjének (így aC4l D4 és/vagy E4 metabolitnak) farmakológia!hatásait antagonizálják. Ismert, hogy ezek a leukotirének erős görcskeltő anyagok (elsősorban légzőszervi görcsöket okoznak), növelik az érrendszer permeabilitását, és szerepet játszanak az asztma, a gyulladások és az endotoxikus és traumatikus sokkok kialakulásában (Science 215, 1380-1383 /1982/)- Az (I) általános képletű vegyületek tehát előnyösen alkalmazhatók mindazon betegségek és kóros állapotok kezelésében, amelyek fellépésében a leukotriének szerepet játszanak, és szükséges á leukotirének hatásának antagonizálása. Ilyen betegségek például a következők : allergiás légzőszervi betegségek, például asztma, szénanát2 ha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás; egyes gyulladásos megbetegedések, így ectopiás és atoniás ekcéma, bronchitis és pikkelysömör; továbbá érgörcsökkel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, valamint az endotoxikus és traumatikus sokk-állapotok. Az (I) általános képletű vegyületek erős leukotrién-antagonista hatásuk következtében farmakológiai célokra is felhasználhatók betegségek modellezéséhez, vizsgálati módszerek standardizálásához és új leukotrién-antagonista hatóanyagok vizsgálatához. Az (1) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatig alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hodrozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan adagolható tablettákká, kapszulákká, intravénás vagy intramuszkuiáris injekció vagy infúzió formájában adagolható steril oldatokká vagy szuszpenziókká, inhalálásra alkalmas aeroszolokká vagy porlasztható oldatokká, illetve szippantóporokká alakíthatjuk. Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák általában legfeljebb 250 mg (például 5-100 mg) hatóanyagot, míg az intravénásán, intramuszkulárisan vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók általában legfeljebb 10 súly % (jellemzően 0,05 -5 súly %) hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa az adagolás módjától, a rendellenesség súlyosságától, a beteg korától és hasonló tényezőktől függően változik, melegvérűek kezelésére azonban az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 0,05-25 mg/kg-nak (jellemzően 0,5-10 mg/kg-nek) megfelelő mennyiségben adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatást ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A hatóanyagok leukotrién-antagonista aktivitását in vitro körülmények között Krell módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 211,436 /1979/) tengerimalac légcsős/övet-preparátumokon vizsgáltuk. Minden egyes kísérlethez 8 8 légcsőszövet-szalagot használtunk fel, amelyek közül négy szalag idő/hordozó kontrollként, négy szalag pedig vizsgálati célokra szolgált. Az 50 perces egyensúlyba hozási időtartam után a szalagokat 8 x ló-9 mól E4 leukotrién (LTE4) hatásának tettük ki, és feljegyeztük a reakciókat. (Ez a leukotrién-koncentráció a maximális érték körülbelül 70-80%-ának megfelelő mértékű szövetösszehúzódást idéz elő). Ezután a LTE4-et 40-45 percig tartó mosással eltávolítottuk, és a kísérleteket még kétszer megismételtük annak érdekében, hogy az LTE4-re adott reakció reprodukálhatóságáról meggyőződjünk. (Ugyanebben a kísérletben LTE4 helyett 8x10^ mólos LTC4 vagy LTD4 oldatokat is felhasználhatunk.) Miután meggyőződtünk arról, hogy a szövetpreparátumok reprodukálhatóan reagálnak a leukotriénre, a 40-45 percig tartó mosás után négy szövetpreparátum esetén a fürdőhöz vizsgálandó hatóanyagot adunk. A szövetpreparátumokat 10 percig inkubáltuk a hatóanyaggal, ileltve a hordozóanyaggal, majd a fürdőhöz 8 x 1 CT9 mól LTE4-et, LTD4-et vagy LTC4-et adtunk, és a szövetpreparátum rekacióját feljegyeztük. A hatóanyag által előidézett százalékos gátlást, illetve a hordozóanyagos kontrolloknál fellépő százalékos változást a következő egyenlettel számítottuk ki: 194/63 c V 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
