194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 kálifém-sóikká alakítjuk, például úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket előzetesen ekvimoláris mennyiségű bázissal, így nátrium- vagy kálium-metoxiddal vagy -hidriddel vagy butil-litiummal reagáltatjuk. Ebben az esetben a (Vili) általános képletű alkilezőszerekkel végzett reakcióban közegként az oldószerek szélesebb választékát alkalmazhatjuk. Az alkilezést rendszerint -10 °C és 40 QC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük. (d) A Z helyén (II) általános képletű l(H)-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során - a képletben Rl hidrogénatomos jelent — a (IX) általános képletű clano-vegyületcket azidokkalreagálatjuk. Azidokként például alkálifém-azidokat, így nátrium- vagy kálium-azidot használunk, előnyösen ammónium-halogeniddel, például ammónium-kloriddal, ammónium-bromiddal vagy trietil-ammónium-kloriddal együtt. A reakciót előnyösen poláris oldószerben, így NJN-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 50—160 °C-on hajtjuk végre. Az R helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A reakciót ismert halogénezési módszerekkel végezhetjük, ügyelve arra, hogy a reakció során a vegyiilet egyéb csoportjai ne károsodjanak. A klór- vagy bróm-szubsztituenst például N-klór- vagy N-brómszukcinimiddel vagy hasonló N-halogén-reagenssel vihetjük be. A reakciót rendszerint oldószerben, például halogénezett szénhidrogén oldószerben (így kloroformban vagy széntetrakloridban) , 20 100 X'-on végezzük. (e) Az R -L- csoport helyén R^-X-CO-NH- vagy Re -NH-CS-nR- általános képletű csoportot- amelyben X oxi- vagy tiocsoportot, vagy iminocsoportot jelent — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (X) általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat- a képletben Xl oxigénatomot vagy kénatomot jelent - R -XH általános képletű vegyületekkel, például R -NTIj általános képletű aminokkal, R -OH általános képletű alkoholokkal vagy Re-SH általános képletű tiolokkal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 0—60 °C-on, közömbös higitószer vagy oldószer, így metilén-klorid, dietil-éter, metil-terc-butil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagként felhaszmált (X) általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű aminokat foszgénnel vagy tiofoszgénnel vagy azzal egyenértékű egyéb reagenssel (például izocianátok előállítása esetén klórhangyasav-triklór-metil-észterrel) reagáltatjuk. (0 A Z helyén-CO-NH-SO -R általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő, Z helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (I) általános képletű karbonsavakat) R -SO_-NHj általános képletű szulfonamid- származékokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat például vizelvonószer, így diciklohexil-karbodiimid, 1- ■(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid vagy a felsorolt vegyületek hidrokloridja vagy hidrobromidjai és adott esetben egy szerves bázis, például 4-(dimetil-amieo)-piridin jelenlétében reagáltatjatjuk az R -SO -NHj általános képletű szulfonidokkalA reakciót oldószer vagy higítószer, például metilén-klorid jelenlétében, rendszerint 10—50 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I)1 általános képletű vegyületek reakcióképes származékait, például a megfelelő savhalogenideket (így savklordiokat), savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket (így N,N-difenil-karbaminsavval képezett anhidridet; ezt a vegyületet a megfelelő (I) általános képletű karbonsav hátriumsója és N,N-difenil-karbamoil-piridinium-klorid reakciójával állíthatjuk elő) az R -SO NHj általános képíetű szulfonamidok alkálnémsóival (például lítium-, kálium- vagy nátriumsóival) reagáltat!uk. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli lő mérsékleten, megfelelő oldószer vagy higítószer, így tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében végezzük. Az R helyén karboxil-szubsztituenst hordozó csoportot «/vagy R^ helyén karboxi-(l-3 szénatomos alkil)- vagy karboxi-fenil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Ra helyén (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituenst hordozó csoportot és/vagy R^ helyén (1—7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—3 szénatomos alkil)- vagy (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-fenil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek bontásával állíthatjuk elő. Az alkoxicsoportokat az (a) eljárásváltozatnál ismertetett módszerekkel hasíthatjuk le. (g) Azokat az (I) áltlalános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z -CO-NH-SC* R általános képletű acil-szulfonamid-csoportot, G1 vegyértékkötést és Q oxigénatomot vagy kénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket - a képletben X^ oxi- vagy tiocsoportot jelent - OCN-SOn-R általános képletű izocianát-származékokkal reagálta tjük. A reakciót az (e) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között végezhetjük. A Z helyén -CO-NH-SOjR általános képletű acllszulfonamid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Z helyén -CO-NH-SO-R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyül« tek oxidálásával is előállíthatjuk. Oxidálószerekként a szulfoxidok szulfonná oxidálására alkalmas, ismert oxidálószereket használhatjuk feltéve, hogy azok nem károsítják a molekula egyéb csoportjait. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot, platina jelenlétében oxigéngázt, kálium-permanganátot, króm-trioxidot vagy alkálifém-perszulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint poláris oldószerben, így vizes acetonban vagy tetrahidrofuránban, az elfogadható reakciósebességet biztosító legalacsonyabb hőmérsékleten (például 15-30 °C-on) végezzük. Az Ra helyén adott esetben karboxil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Ra helyén adott esetben karboxil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportta! szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek redukciójával is előállíthatjuk. A redukciót általában a szokásos hidrogénezési körülmények között, például 1-4 bar hidrogénnyomáson, katalizátor, így nemesfém katalizátor (például adott esetben közömbös hordozóanyagra, így szénre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
