194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldat táj. mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot tisztítás céljából trietil-aminual kezelt szilikagélcn kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 50 térfogat %-ig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter — hexán elegyeket használunk. Olajos termék formájában 2-(3-bróm-propil-oxi)-tetrahidro-2H-piránt kapunk. A termék NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek. (b) 6-lIexánamido-indolt a 23. példában leírt módon 2-{3-bróin-própil)-tetrahidro-2H-piránnal alkileziink. Olajos termékként 2-[3-(6-hexánajnjdo-indol-l-il)-propil-oxi]-tetrahidro-2H-piránt kapunk 81%-os hozammal, amit közvetlenül felhasználunk. (c) 656 mg, a (b) lépés szerint kapott pirán-származék 10 ml metanollal és 2 ml vízzel készített oldatához 10 mg p-toluoulszulfonsavat adunk. 72 óra elteltével az elegyhez foszfátpuffert (pH = 7,5) adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extráktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos*: maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (17-50 térfogat %) étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A 87- 88 °C-on olvadó fehér, szilárd 3-(6-hexánamido-indol-1 -iljpropanolt 77%-os hozammal kapjuk. 304. példa A 34. példában leírt hidrolízissel állítjuk elő a megfelelő metil-észterből (283, példa) a 200-201 °C-on olvadó N-[4-(3-/2(E)-karboxi-vinil/-6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszilfonamidot. A terméket 52%-os hozammal kapjuk. 305. példa A 277. példában leírt eljárással, azonban 4-[6- -(eíklopentil-tio-karbonil)-amino-indol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoesavból és benzolszulfonamidból kiindulva állítjuk elő a 199-200 °C-on olvadó N-[4-(6- -/ciklopentil-tio-karbonil/-amino-indol-l-il-metil)-3- -metoxi-benzoilj-benzolszulfonamidot. A terméket 38%-os hozammal kapjuk. A több példában (így a 74. példában) kiindulási anyagként felhasznált 4-{6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert ("L" vegyület) a következő eljárással is előállíthatjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 nyagként (1) általános képletű karbonsavakat (Z * * -COOH) vagy azok gyógyászatiig alkalmazható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket : Tablatták: Hatóanyag Laktóz (Ph. Eur. minőségű) AcDiSol Kukoricakeményítő-pép (5 súly/térf. %-os) Magnézium-sztearát Tabletták: Hatóanyag Mikrokristályos cellulóz Poli(vinil-pirrolidon) (5 súly/térf. %-os pép) Keményítő (előgélesitett) Magnézium-sztearát Kapszulák: Hatóanyag Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Magnézium-sztearát Injekciók: Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát (BP minőségű) 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas víz q.s.adlOO súly/térf.% Ez a készítmény milliliterénként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Injekciók (pH=6-ra pufferolt): Hatóanyag (szabad sav) 0,1 súly/térf. % Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 súly/térf. % Citromsav 0,38 súly/térf. % Poli(etilén-glikol) 400 3,5 súly/térf. % Ez a készítmény milliliterenként 1. mg hatóanyagot tartalmaz. Aeroszol: 100 mg/tabletta 182,75 mg/tabletta 12.0 mg/tabletta 2,25 mg/tabletta 3.0 mg/tabletta 20 mg/tabletta 420 mg/tabletta 14.0 mg/tabletta 43.0 mg/tabletta 3.0 mg/tabletta 10 mg/kapszula 488,5 mg/kapszula 1.5 mg/kapszula 1.0 súly/térf. % 3.6 súly/térf. % 15.0 súly/térf. % Hatóanyag Szorbit-trioleát T riklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán 0,2 mg/ml 0,27 mg/ml 70,0 mg/ml 280,0 mg/ml 1094,0 mg/ml A felsorolt gyógyászati készítmények összetételét a kívánt hatóanyag-tartalomnak és a hatóanyag jellegének megfelelően módosíthatjuk. Az aeroszolos készítményt adagolóval ellátott palackba tölthetjük. 2,19g 3-klór-6~nitro-indazoIid-nátrium, 50 ml metanol és 2,85 g 3-metoxi-4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter elegyét 2 órán át keverjük. Az elegyhez 45 150 ml vizet adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 167—168,5 °C-n olvadó 4-(3-klór-6-nitro-indazol-l-il-metil)-3- -metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 70%-os hozammal. 1,25 g így kapott terméket 20 ml etil-acetát és 20 50 ml metanol elegyében,385 mg 5 súly %-os palládium/ kalcium-karbonát katalizátor jelenlétében 1,1 bár nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A körülbelül 3 ml térfogatú maradékhoz étert és petrolétert (fp.: 40-60 C) 55 adunk, és -20 °C-ra hütjük. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük és 80 °C-on szárítjuk. Az WL" vegyületet 90%-os hozammal kapjuk; op.: 131-131,5 °C. 306. példa Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műve- -q letekkel állítjuk elő a következő összetételű, hatóa- ou Szabadalmi igénypontok 1, Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos amidok és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására - a képletben az A"CR_ csoport -CRu=CR -, -CHRu-CRg- vagy -N=CRa — áltáános képletű csoportot jelent, amelyekben Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, vagy adott esetben karboxil- vagy, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportottal szubsztituált 2—6 szénatomos aikenil- vagy 2—6 szénatomos alkílcsoport, és Rjj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rjj együtt adott esetben egy 1—4 szénatomos * alkilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadienilén-csoportot alkot, Rc hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rj és Rj- egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 34
