194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 o-(5-(4-/6-(butoxi-karbonil)-amino-lndol-l -il-metil/-3-metox l-fenii)-1 H-tetrazol-1 -il-metil ]-benzoesav-metil-észter, hozam: 9%, olajos tennék, NMK spektrum vonalai (DMS0-14): 3,66 (s, 3H, COOCHj), 3,88 (s. 3H, OCH3), 5,33 (s, 2H, indol■CHj), 6,03 (s, 2H, tetrazol-CHa). ?55, példa 99 mg nátrium-hidridet (50 súly %-os ásványolajos diszperzió) hexánnal kétszer mosunk, majd 1 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 355 mg benzol-szulfonainid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet a habzás megszűnéséig (1 órán át) keverjük, majd 253 mg 4-[6-(2-etil-hexánamido)-indol-l -il-metil ]-3-metoxi-benzoesav-N,N-difenil-karbaminsav-andhidrid 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyct további 1 órán át keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet ecetsavval pH^6 értékre megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatgrafálással tisztítjuk, eluálószerként 8 térfogat % etil-acetátot és 1 térfogat % ecetsavat tartalmazó toluolt használunk. Az elkülönített terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 130 mg (57%) N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot kapunk, a fehér szilárd anyag 216,5—218 °C- on olvad. Elemzés a C31H35N3O5S képlet alapján: számított:C: 66,29%, H: 6,28%, N: 7,48%; talált: C: 66,14%, H: 6,34%, N: 7,13%. A kiindulási anyagként felhasznált difenil-karbaminsav-anhidridet a következőképpen állítjuk elő: 3,1 g 4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-íl-metil)-3- -metoxi-benzoesav és 1,0 ml trietil-amin 30 ml metanollal készített oldatához 2,5 g N,N-difenil-karbamoil-píridinium-klorid 30 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot leszüljük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,54 g (79%) fehér, szilárd 4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-N,N-difenü-karbaminsav-anhidridet kapunk; op.: 159-162 °C. Elemzés a C3 jH39N30j képlet alalpján: számított: C: 73,88%, H:6,36%, N: 6,80%; talált: C: 73,77%, H: 6,17%, N: 6,67%. 256-257, példa A 255. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (1) általános képletű vegyületeket: N-[4-(6-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino- indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamid (256. példa), hozam: 34%, op.: 186—188 °C (hemihidrát), és N-[4-(6-/2-fenil-butánamido/-indol-l-i]-metil)-3- -metoxi-benzilj-benzolszulfonamid (257. példa), hozam:41%, op.: 214-216 °C (monohidrát). A kiindulási anyagokként felhasznált N,N-difenil-karbaminsav-anhidrideket a 255. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő benzoesavakból. 258-260. példa A 255. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő szulfonamidokból: N-[4-(6-/2-etil-haxánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoilj-metánszulfonamid (258. példa), hozam: 53%, op.: 214-215,5 °C; N-[4-(6-/ 2-etil-haxánamido/-indol-1 -il-metil)-3-me toxi-benzoil]-p-toluolszulfonamid (259. példa), hozam:48%, op.: 228 - 229 °C; és N-[4-(6-/i-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoilj-o-toluolszulfonamid (260. példa), hozam: 27%, op.: 221 -222aC. 261. példa 48 mg nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) petroléterrel (fp.: 40 60 °C) kétszer mosunk, majd 2 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A reakcióedényt nitrogéngázzal átöblítjük, és 188 mg benzolszulfonamidot adunk az elegyhez. Az elegyet a habzás megszűnéséig (30 percig) keverjük, majd 260 mg 3-metoxi-4-|6-(2-fenil-butánamido)-indazol-1 -il-metil]-benzoesav-N,N difenil-karbaminsav-andhidrid 1 ml dimetil-formamiddal készitett oldatát adjuk hozzá, és a keverést még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 ml 1 N vizes sósavoldattal, kétszer 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot és 1 térfogat % ecetsavat tartalmazó toluolt használunk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és petroléter (fp.. 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 161 mg (69%) N-[4- -(6/2-fenil-butánamido/-indazol-l-il-metil)-3 metoxi-benzoilj-benzolszulfonamidot kapunk. A fehér, szilárd anyag 140- 141 °C-on olvad. Elemzés a €33^0^038 képlet alapján: számított: C:65,95%, H: 5,19%, N: 9,61%; talált : C : 65,94%, H : 5,18%, N : 9,31 %. A kiindulási anyagként felhasznált N.N-difenü-karbaminsav-anhidridet a következőképpen állítjuk elő: 149 mg N,N-difenil-karbamoil-piridiniuin-klorid 0,8 ml metanollal készített oldatához 177 mg 3-metoxi-4-[6-(2-fenil-butánamido)-indazol-l -il-metil]-benzoesav, 2,5 ml metanol és 0,4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 5 ml vízzel és 5 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 260 mg sárga, olajos 3- -metoxi-4-[6-{2-fenil-butánamido)-indazol-l-il-metil}-benzoesav-N ,N-difenil-karbaminsav-anhidridet kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfíásan lényegében tiszta; Rf * 0,8 (szilikagéi lemezen 50% etii-acetátot és 2% ecetsavat tartalmazó toluollal futtatva). A kapott terméket további tisztítás nélkül hasznújuk fel. 262. péjda 79 mg benzol-szulfonamid, 4-(dimetil-amino)-piridin és 96 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3- -etil-karbodümid-hidroklorid 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 204 mg 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indazol-l-íl-metil]-3-metoxi-benzoesavat adunk. 15 perces keverés után homogén elegyet kapunk. Az elegyet további 18 órán át keverjük, majd 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 20-20 ml 1 N vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepâroljuk. A kapott 278 mg amorf, szilárd maradékot metilén-klorid, dietil-éter és petroléter (fp.: 40-60 °C) elegyéből kristályosítjuk. 184 mg (67%) fehér, szilárd N-[4-(6-/ciklopentiI-oxi-karbonil/-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30
