194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 zol-5-il)-hexílJ-indőlt állítunk elő, hozam: 45%, op.: 163,5 -165 °C (242. példa). l-(6-Ciano-hexil)-6-(2-.etil-hexánamido)-indolból (6-/2-etil-hexánamido/-indol és 7 bróm-heptanitril reakciójával a 23. példában leírt eljárással kapott termék, op.: 98- 99 °C) 6{2-etil-hexánamido)-l-[6- -(l(H)-tetrazol-5-il)-hexií]-indolt (243, példa) állítunk elő, hozam: 58%, op.: 149— 150 °C. 244- 248.példa Ä 157.~p21uában leírt eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletű tetrazol-származékokat: 6-Amino-1 -[6-{ 1 (H)-tetrazoI-5-ilj-hexill-indolból és S -( -)-«-me til-benzil-izoclanátból 6-[H'-( 1 -fenil-etil)ureido]-l-[6-(l(H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt (244. példa) állítunk elő, hozam: 20%, op,: 114—116 °C (vizes acetonitrilből átkristályosítva). 6-Amino-1 [6-( 1 (H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolból és R-(+)-a-metil-benzil-izocianátbóI 6-(N '-/1 -fenil-e til/-ureido)-1 -6( 1 (H)^tetrazol-5-il)-hexil]-indolt (245. példa) állítunk elő, hozam: 10%, op.: 114—116 °C (vizes acetonitrilből átkristályosítva). 6-Amino-l-[8-(l(H)-tetrazol-5-il)-oktil]-indolból (6-nitro-indol és 8-bróm-oktanitril reakciójával, majd a kapott termék katalitikus redukciójával, a 157. példában a "V" vegyület előállítására leírt módszerrel kapott anyag) és ciklopentil-klór-hangyasavból 6-(N-ciklopentil-oxi-karbinil-amino)-l-{8-(l(H)-tetrazoI-5- -il)-oktil]-indolt (246. példa) állítunk elő, hozam: 23%, op.: 138-140 °C. 6-Amino-1 -[8< 1 (H)-terazol-5-íl)-oktil J-indolból és klórhangyasav-butil-észterből 6<N-butoxi-karbonil-amino)-l-[8-(l(H)-tetrazol-5-il)-oktil)-indolt állítunk elő (247. példa), hozam: 37%, op.: 122-123 °C. 6-Amino-l-[4-(l(H)-tetrazol-5-il)-butil]-indolból (6-nitro-indolból és 4-bróm-butironitrilből a megfelelő oktil-vegyülethez hasonlóan előállított anyag) és klórhangyasav-ciklopentil-észterből 6-(N-ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-[4-(l(H)-tetrazol-5-il)-butil]-indolt (248. példa) állítunk elő, hozam: 58%, op.: 163-165°C. 249. példa A 73. példában leírt eljárással állítjuk elő a 6-(2- -ciklopentil-acetamido)-l-[4-(l(H)-tetrazol-5-il-tio)- 2E-butenil]-indolt l(4-bróm-2-butenil)-6-(2-ciklopentil-acetamido)-indolból kiindulva. A 134-135 °C-on olvadó fehér, szilárd terméket 40%-oS'. hozammal kapjuk, A kiindulási anyagot a 23. példában leírt eljárással, 6-(2-cikIopentil-acetamido)-indolés l,4-dibróm-2- -butén nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő; hozam 12%. 250. példa Ä~9. példában leírt eljárással, azonban 6-amino-l-{6-[l(H)-tetrazol-5-il]-hexil-indolból és 3-ciklopentil-propionsavból kiindulva állítjuk elő a 143-145 °C- on olvadó 6-{3-ciklopentil-propionamido)-l-[6-(l(H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt 41%-os hozammal. 251-254 példa 340 mg 5^[4^6 -/N-butoxi-karbonil-amino/-indol-1 - -il-metil)-3-metoxi-fenil]-3(H)-tetrazol-3-ecetsav-etil-észter 5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal készített szuszpenziójához 5 ml etanolt adunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel és 2:3 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel higítjuk, 6 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 16 g, oktadecil-szilánnal kezelt szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50-60:40 térfogatarányú metanol/foszfát-puffer elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. 240 mg (75%) 5-(4-(6-butoxi-karbonil)-amino-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-fenil)-3( 1 h)-tetrazol-3-ecetsavat (251. példa) kapunk, A fehér, szilárd anyag 92-95 °C-on olvad. Elemzés aC24H26N405 képlet alapján : számított: C. 60,25%, H: 5,47%, N: 17,56%; talált:C: 59,92%, N: 5,35%, N: 17,33%. Hasonlóan állítjuk elő a következő (I) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil- vagy etil-észterek hidrolízisével: 5-[4-(6-/butoxi-karbonil/-amino-indil-l-il-metil)-3- -metoxi-fenil]-l(H)-tetrazol-l-ecetsav (252. példa), hozam: 40%. Elemzés a C24H24N405 képlet alalpján: számított: C: 60,25%, H: 5,47%, N: 17,56%; talált: C: 60,5%, H: 5,49%, N: 17,47%. o-[5-(4-/6-(N-butoxi-karbonil-amino)-indol-1 -il-matil/-3-metoxi-fenil)-3(H)-tetrazol-3-il-metiI]-benzoe savhozam: 63% (253. példa). Elemzés a C30H30N4Os il20 képlet alapján: számított:C: 62,94%, H: 5,59%, N: 14,69%; talált: C: 62,64%, H: 5,26%, N: 14,36%. o-{5-(4-/6-butoxi-karbonil-amino)-indol-l-il-metil/-3-metoxi-fenil)-l(H)-tetrazol-l-il-metil]-benzoesav (254. példa), hozam: 48%. Elemzés a C30H3oN4Os képlet alapján: számított : C : 64,97%, H: 5,45%, N: 15,4%; talált: C: 64,85%, H: 5,57%, N: 14,97%. A kiindulási anyagokként felhasznált észtereket a következőképpen állítjuk elő: (a) 500 mg 6-(butoxi-karbonil)-amino-l-[2-metoxi-4-(2(H)-tetrazol-5-il)-benzil]-indol, 67 mg kálium-jodid és 167 mg kálium-karbonát 12 ml 2-butanonnal készített szuszpenziójához 0,14 ml brómecetsav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:15-1:10 térfogatarányú etil-acetát-toluol elegyeket használunk. 348 mg (57%) 5-[4-(6-butoxi-karbonil)-amino)-indol-l-il-metil-3-metoxi-fenil-3(Hj-tetrazol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk; op.: 46-48 C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d4): 1,21 (t. 3H, OCH2CH3), 4,00 (s, 3H, OCH,), 4,10 (q, 2H, OCH2- CH3), 5,33 (s, 2H, benzil, CH2), 5,86 (s, 2H, CH2- CH2). A további eluátumfrakciókból 77 mg (12%) 5- -[4-(6-/butoxi-karbonil/-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-fenil]-l(H)-tetrazol-l-ecetsav-etil-észtert különítünk el olajos termék formájában. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d$): 1,04 (t, 3H, OCH2CH3), 3,96 (s, 3H, OCH3). 4,06 (q. 2H, OCHa- CH3), 5,35 (s, 2H, benzil CH2), 5,63 (s, 2H, CHf COO). (b) Az (a) pontban leírtak szerint járunk el, de bróm-ecetsav-etil-észter helyett 2-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert használunk. A következő vegyületeket kapjuk: o-[5-/6-(butoxi-karbonil)-amino-indil-1 -il-metil/-3- -metoxi-fenil)-3(H)-tetrazol-3-il-metil]-ben7oesav-metil-észter,hozam: 76%, op.: 55—58 °C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d4): 3,81 (s, 3H, COOCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 5,32 (s, 2H, indol-CH2), 6,28 (s, 2H, tetrazol-CH2). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 29
