194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

forraljuk. Ar elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrőle-Sényf acetonnal mossuk. A szürletet és a mosófolyaékot egyesítjük és bepároljuk. 3,85 g (93%) átlátszó, olajos 3-allil-oxi-4-metil-benzoesav-metil-észtert ka- 5 punk.

NMR-spektrum vonalai: 2,3 (s, 3H, C-CH3), 3,9 (s, 3H, O-CHj), 4,6 (m, 2H, O-CHj).

(b) 1,2 g, az (a) lépés szerint kapott allil-oxi-vegytildét 5 órán át nitrogén atmoszférában 200 °C-on tartunk. A terméket lehűtjük, és 5 cm átmérőjű szilika- 10 gél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk, Eluálószerként 92:8 térfogatarányű hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,79 g (66%) fehér, szilárd 2-ailil-3-hidroxi-4-meti!-benzoesav-metil-észtert kapunk; op.: 53 56 °C. A termék NMR-spektruma megfelel .. ja várt szerkezetnek. 3

(c) 0,78 g, a (b) lépés szerint kapott allil-vegyületet 25 ml metanolban oldunk, és az oldatba -78 “C-on 10 percig ózon tartalmú oxigéngázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyen 2 percig nitrogént vezetünk keresztül, majd az elegyhez 1,5 ml dimetil-szulfidot adunk, 20 és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 4 cm átmérőjűszilikagél oszloponflash-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 40:60 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. 0,33 g (42%) fehér, szilárd 2-hidroxi-7-metil-2,3-dihidro- 25 -benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk; op.: 112-115 °C. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.

(d) 0,5 g, a (c) lépés szerint kapott vegyület 10 ml toluollal készített oldatához 3 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, telített vizes nátrium-nidrogén-karbonát oldattal, vízzel majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 0,43 g (94%) színtelen, olajos 7-metil-benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 2,58 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, 0CH3), 7,10 (d, J=7,7 Hz, 1H, H4), 7,35 (d, J=2,l Hz, H3), 7,90 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5).

(e) 0,42 g, a (d)lépés szerint kapott észter, 0,409 g N-bróm-szukcimmid,5 mg benzoil-peroxid és 20 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás között forraljuk (az elegyet infralámpával melegítjük). A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 4 cm átmérőjű szilikagél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk - luálószerként 2,5:97,5 térfogatarányú éter-hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot hexánból -20 8C- on átkristályosítjuk. 0,27 g (47%) halványsárga, szilárd 7-(bróm-metil)-benzo[blfurán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk; op.: 73 80 °C. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.

201-206. példa

A 99, példában leírt eljárással állítjuk elő a 24. táblázatban felsorolt, Rl helyén metilcsoportot tartalmazó (12) általános képletű észtereket a megfelelő R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű brómmetil-vegyöletekből.

24. táblázat

A példa száma

Rd

G5 (és a Q csoport helyzete)

Hozam,

%

Op. C°

201.

2-OCH3

vegyértékkötés 1

'3)

37

107-110

202.

4-OCH3

vegyértékkötés I

3)

45

144-145

203.

3-OCHs

vegyértékkötés I

3)

23

☆

204.

2-C1

vegyértékkötés (

4)

38

úó

205.

2,6-(OCH3)í

vegyértékkötés 1

'4)

65

185-186

206.

2-CH3

vegyértékkötés (4)

55

169-171

*NMR-spektrum vonalai: 5,2 (s, 2H, CHjN), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 2,0 (m, 1H, CHCO).

r^lemzés a Cí5Hj9C1Nj03 képlet alapján: számított : C : 68,09%, H: 6,63%, N : 6,35%; talált: C: 67,85%, H: 6,94%, N: 5,62%.

Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. példa (c) 50

és (d) pontjában leírt eljárással állítjuk elő:

(a) 2-Metoxi-3-metiI-benzoesav-metifészter (a megfelelő sav észterezésével 87%-os hozammal kapott, olajos anyag) brómozásával 72%-os hozammal kapjuk a 3-(bróm-metil)-2-metoxi-benzosav-metiI-észtert, amit a 201. példában használunk fel. Az oldajos anyag NMR-spektrumának jellemző sávja: 3,9 (s, 3H,

OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,6 (2, 2H, CHjBr), 7,07-7,8 (m,3H).

(b) 2-Metoxi-5-metll-benzoesav-ftietil-észter (a megfelelő sav észterezésével kapott olajos anyag) qq brómozásával 47%-os hozammal kapjuk a 78-79 *C-on olvadó, fehér, szilárd (5-bróm-metfl)-2-metoxl -benzoesav-metil-észtert, amit a 202. példában hasz nálunk fel.

(c) 2-Metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észter(a meg felelő sav észterezésével kapott olajos anyag) bró mozásával olajos termékként 4-(bróm-metil)-2-met oxi-benzoesav-metil-észtert kapunk, amit a 203. pél dában használunk fel.

(d) 3-Klór-4-metil-benzoesav-metil-észter brómozá sával olajos anyagként 4-(bróm-metil)-3-klór-benzoe sav-metil-észtert kapunk, amit a 204. példában hasz nálunk fel.

(e) A 205. példában kiindulási anyagként felhasz nált 4-(bróm-metil)-3,5-dimetoxi-benzoesav-metil-ész

26