194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

ter a 200. példa (e) lépésében leírt eljárással, 3,5-dimetoxt-5-metil-benzoesav-metil-éS7.ter N-bróm-szukcinimides brómozásával állítjuk elő. Hozam: 85%, op.:

117 118 °C (éter és petroléter /fp. : 40-60 °C/ ele- r, gyéből átkrístályosítvaj. A 3,5-dimetoxi-5-metil-benzoesav-mctil-észtert 3,5-dihídroxi-4-metil-benzoesav, dimetil-szulfát és kálium-karbonát acetonos oldatával 16 órás forralásával állítjuk elő; hozam: 71%, op.:

98 99 °C.

(0 A 206 példában kiindulási anyagként felhasznált 4-(bróm-meti!)-3-metil-benzoesav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

722 mg 4-(hidroxi-metil)-3-metil-benzoesav-metl]-észter és 1,72 g szén-tetrabromid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on, részletekben, 35 perc alatt 1,36 g trifenil-foszfint adunk. 40 perc elteltével az elegyhez keverés közben újabb 118 mg trifenil-foszfmt adunk. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet szilikagélre öntjük, és az oldószert elpároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlop tetejére visszük fel, és az oszlopot 60:40 térfogatarányú metilén-klorid-hexán eleggyel eluáljuk. Olajos anyagként 0,914 g (94%) 4-(bróm-metil)-3-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai:

2,45 (2, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,50 (s, 2H, ÇHjBr).

207-208. példa

A 23. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (1) általános képletű észtereket:

6-Bróm-4(E)4rexénkarbonsav-etil-észter és 6-{2- -etii-hexánamido)-indol reakciójával 40%-os hozammal 6-[2-etil-hexánamid)-indol-l-i]]-4(E)-hexénkarbonsav-etil-észtert (207. példa) állítunk elő. A fehér szilárd anyag 65 66 °C-on olvad-(szilikagélen flash-kromatosrafálással végzett tisztítás után; eluálószer:

1:20 tárfogatarányúetil-acetát-toluol elegy). 4-(l-Bróm-etil-benzoesav-metil-észter és 6-(2 cíklopentil-acetamido)-indol reakciójával 30%-os hozammal 4-[ l-(2-/2-ciklopentil-acetamid/-indol-l -i!)-etil]-bénzoesav-metil-é»ztert *(208. példa) állítunk elő.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d*): 1,88 (d, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 5,75 (q, 1H, CH).

A 4-(l-bróm-etil)-benzo«sav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 3,6 g A-acetil-benzoesav-metil-észter (a megfelelő sav észterezésével kapott, 90- 92 ''C-on olvadó anyag) és 1,4 g nátrium-ciano-bórhidrid metanollal készített szuszpenziójához egy kristály metilnaranc*

10 indikátort adunk, majd a szuszpenzióba 2 mólos metanolos hidrogén-klorid oldatot adagolunk úgy, hogy a vörös szín állandósuljon. 4 óra elteltével az elegyhez újabb 173 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegybe a vörös szín állandósulásáig ismét 2 mólos metanolos hidrogén-klorid oldatot adagolunk. ' 5 újabb 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároijuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3.97 térfogatarányú éter-kloroform elegyet használunk.

2,9 g (80%) sárga, olajos 4-(l-hidroxi-etil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,50 (d, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,94 (q, 1H, CHOH).

(b) 1,47 g 4-(l-hidroxi-etil)-benzoesav-metil-észter 25 és 3,61 g szén-tetrabromid 25 ml metilén-kloriddal

készített oldatához 2,70 g trifenil-foszfint adunk. 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuK. Eluálószerként metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. 1,52 g (67%) olajos 4-(l-bróm-etil)-benzoesav-metil-észtert 30 kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 2,04 (d, 3H, CH3), 3,91 (s,3H, OCH3), 5,10 (q, 1H, CHBr).

209-238. példa

A 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a 25. táb__ lázatban felsorolt (5) általános képletű karbonsavakát a megfelelő metil^szterek hidrolízisével.

25,táblázat

A példa száma

Re

Op.C°

Hozam,

%

209.

ciklohexil-metíl-252-253

67

210.

1-ciklohexil-pr.ppil-277-278

66

211.

1-fenil-propil-230-231

17

212.

1-fenil-propil-á*

230-231

30

213.

1-metil-l-fenil-etil-209-210

12

214.

1-fenil-ciklopentil-145-147

54

215.

a-metoxi-benzil-193-195

98

216.

a-ciklopentil-benzil-236-237 (bomlás)

39

217.

1-ciklopentil-butil-268-269

63

*R-(-)-2-fenil-vajsavból kiindulva l!n:íS-(>)-2-fenil-vajsavból kiindulva

Hasonlóan állítjuk elő a 26. táblázatban felsorolt, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (15) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.

27