194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 3,8 (s, 311, 0CI13), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,4 (dd, 1H, indol-H3), 7,1 (d, 1H, indol-H2), 7,7 (széles, 1H, NH), 7,8 (s, 1H, indol-H4), 8,5 (széles, s, 1H, indol-H7). u A kiindulási anyagként felhasznált "GG" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) 1,21 g 5-bróm-6-nitro-indolin és 1,35 g kloranil 30 ml xilollal készített oldatát 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sötét elegyet szüljük, a szürletet 10 térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer, majd vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, A maradékot 6x18 cm méretű szlikagél oszlopon flash-kromatogafálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat % hexánt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,68 g (57%) sárga, szilárd 5-bróm-6-nitro-indolt kapunk. NMR-spektrum vonalai: 6,6 (széles m, 1H, H3), 7.5 (dd, 1H, H2), 7,9 (s, 1H, H4), 8,1 (dd, 1H, H7), 8.6 (széles, 1H,NH). (b) Az 1. példa (a) lépésében leírt módon 5-bróm-6-nitro-indolt 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterrel reagáltatunk. Az élénksárga, szilárd 4- (5-bróm-6-nitro-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert ("HH" vegyület 65%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,35 (s, 2H, NOHA 6,53 (dd, 1H, indol-H3), 7,38 (d, 1H, indol-H1), 7,89 (s, 1H, indol-H4), 8,03 (széles s, 1H, indol-H'). (c) 0,66 g "HH" vegyület 100 ml 10 térfogat %-os ecetsavas etil-acetát oldattal készített elegyét 0,10 g 5 súly %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 2,76 bár hidrogénnyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük. A szürletet egymás után 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 0,61 g olajos 4-(6-amino-5-bróm-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert ("GG" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 6,37 (d, 1H, indol-H3), 6,59 (s, 1H, indol-H7), 6,93 (d, 1H, indol-H2), 7,69 (s, 1H, indol-H4). 198, példa A 193. példában leírtak szerint járunk el, azonban 5- N-(2-metil-propil)-karbainoil-indolból indulunk ki. A fehér, szilárd 4-[5-N-(2-metil-propil)-karbamoil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 4%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,00 (d, 6H, /CH3/2CH), 3,31 (t, 2H, CHCHj), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,36 (s, 2H, NCH2), 5,14 (széles s, 1H, NH). A kiindulási anyagként felhasznált karbamoil-indol-vegyületet a 193. példában a kiindulási anyag előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban pentil-amin helyett izobutil-amint használunk. A fehér, habszerű terméket 78%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,95 (s, 3H, CH3CH), 1,03 (s, 3H, CH3CH), 3,32 (t, 2H, CHCH2 , 6,23 (széles s, 1H, NH), 6,57 (m, 1H, indol-H3), 8,07 (széles s, 1H, indol-H4), 8,73 (széles s, 1H, NH). 199, péjda A Î93. példában leírtak szerint járunk el, de 6-N-(ciklopentil-metil)-karbamoil-indolból ("il" vegyület) indulunk ki. A törtfehér, szilárd 3-metoxi-4-[6-N-(ciklopentil-metil)-karbamoil-indol-l-il-metil]-benzoesav-metilésztert 37%-os hozammal kapjuk, NMR-spektrum vonalai: 1,41-1,79 (m, 8H, /CH2/4), 3,39 (t, 2H, CH2NH), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,24 (s, 2H, NCH2), 6,17 (t, 1H, CHjNH), 6,62 (d, ÎH, indol-H3), 6,72 (d, 1H, m-CH30-C4H3), 7,91 (s, 1H, indol-H7). A kiindulási anyagként felhasznált "ll" vegyületet a következőképpen állítjuk elő : (a) 4,46 g 4-metü-3-nitro-benzoesav-metil-észter 23 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 8,18 g N, N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 2 órán át 130 °C-on tartjuk. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 5,58 g (98%) vörös, porszerű 4-(2E-N,N-dimetil-amino-vinil)-3-nitro-benzoesav-metil-észtert ("JJ" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,98 (s, 6H, N/CH3/2), 5,90 (d, 1H, CHN), 7,14 (d, 1H, CH-CHN), 7,45 (d, 1H, fenil-H5), 7,90 (dd, 1H, fenil-H6), 8,47 (d, 1H, fenil-H2). (b) 5,58 g "JJ" vegyület 100 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát 1,1 g 10 súly %-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében, 3,45 bár nyomáson 35 percig hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk, 3,32 g (85%) fehér, szilárd indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,57 (m, 1H, indol-H3), 7,32 (t, 1H, indol-H2), 7,10 (d, 1H, indol-H4) 7,87 (dd, 1H, indol-H5), 8,16 (széles s, 111, indol-H7). (c) 3,32 g indol-6-karbonsav-metil-észter 48 ml tetrahidrofuránnal és 48 ml metanollal készített oldatához 4,78 g lítium-hidroxid-monohidrát 19 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a kapott lúgos oldatot sósavoldattal lassú ütemben megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2,8 g (92%) barna, porszerű indol-5-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 6,51 (m, 1H, indol-H3), 8,04 (m, 1H, indol-H7), 11,43 (széles s, 1H, NH), 12,42 (széles s, 1H, OH). (d) Indol-6-karbonsavat a 193. példában a ’’GG" vegyület előállításánál ismertetett módon 1-ciklopentil-metil-aminnal reagáltatunk. A halványsárga, porszerű 6-N-(ciklopentii-metil)-karbamoil-indolt ("'ll" vegyület) 42%-os hozammal kapjuk, NMR-spektrum vonalai: 3,19 (d, 2H, CH2NH), 6,46 (d, 1H, indol-H3), 7,91 (d, 1H, indol-H7), 8,29 (t, 1H,CH2NH). 200. példa A 99. példában leírtak szerint járunk el, de alkilezőszerként 7-(bróm-metil) -benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert ("KK" vegyület) használunk. A 164-167 °C-on olvadó szilárd 7-f6-(2-etil-hexánamido)-indol-1 -il-metil}-benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert 23%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d*): O, 84 (2t, 6H, 2xCH3), l,0-l,6(m, 8H), 2,25 (m, 1H, CHCO), 3,89 (s, m, OCH3), 5,75 (s 2H NCHa). A kiindulási anyagként felhasznált ' KK” vegyületet a követkzőképpen állítjuk elő: (a) 3,46 g kálium-karbonát, 3,32 g 3-hidroxi-4- -metil-benzoesav-metil-észter, 2,16 ml allil-bromid és 80 ml aceton elegyét 6 órán át visszafolyatás közben c, V* 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
