194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 A fentiekhez hasonlóan, 4-(6-amino-2,3,5-trime-til-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil ^észterből és 2-feniI-vajsavbó! kiindulva 3-metoxi-4-[2,3,5-trimetil-6-(2-feniI-butánamido)-indil-l-il-metil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 32%-os hozammal. A fehér, szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai: 0,9 (t, 311, CH2CH3), 1,2 (m, 2H, CHjCH,), 3,4 (t, 1H, CHPli), 7,3 (s, 5H, Ph). A kiindulási észtert az 1. példában az "A" vegyüld előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban 2,3,5-trimetil-6-nitro-indolból ("G" vegyület indulunk ki. 84-85. példa A 16. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyiileteket a megfelelő izocianátokból kiindulva: 4-[6-(N -Ciklohexil-ureido)-indol-l-il-metil)-3-metoxí-benzoesav-metíl-észter (84, példa); hozam: 51%, c NMR-spektrum jellemző vonalai: 1,4 (széles, m, 10H), 5 4,5 (széles d,lH), 3-Metoxi-4-[6-(N-o-trifluor-metil-fenil-ureido)-indol-l-il-metil]-benzoesav-metil-észter (85. példa); hozam: 63%, NMR-spektrum jellemző vonalai: 6,3-7,5 (aromás H). ■JO A kapott termékek szilárd anyagok. 86-89. példa A 22. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő, R O-CO-Cl általános képletű klórhangyasav-észterekbol a 11. táblázatban felsorolt (11) általános képletű észtereket, 15 1. táblázat A példa száma Re Hozam, % NMR-spektrum vonalai 86. hex il-99 1,9 (t, 3H, CH3), 1,3 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 4,1 (t, 2H, OCH2) 87. 1-mentol-76 0,8 (d, 3H, CH3), 0,9 (d, 6H, CH3), 4,6 (m, 1H.OCH) 88. benzil-99 5,2 (s, 2H, CH2 Ph), 7,3 (2,5 H, Ph) *1 -mentol-származék Hasonlóan állítjuk elő 4-(6-amino-2,3,5-trimetil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből 30 kiindulva és reagensként klórhangyasav-butil-észtert használva a 4-[6-(butoxi-karbonil)-amino-2,3,5-trimetil-indoI-l-il-metii]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (89. példa). A fehér, szilárd terméket 99%*os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 35 1,3 (m, 2H, CH2CH3), 1,5 (m, 2H, CH20CH20). 4,1 (t, 2H, CHjO), 4,1 (t, 2H,CHjO). 90. példa 0,80 g 4-(6-amino-indol-l-il-metiI)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter ("A” vegyület) 13 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 0,31 ml klórhangyasav-triklór-metil-észter 13 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A rekacióedényen folyamatosan nitrogént bocsátunk át, és a távozó gázokat az esetleges képződött foszgén eltávolítása céljából vizes kálium-hidroxid oldaton vezetjük keresztül. Az "A" vegyület ízocia- , r uátjának képződését vékonyrétegkromatográfiásan követjük. 30 perc elteltével a reakcióé légyhez 0,75 ml ciklopentanolt és katalitikus mennyiségű tri-etil-amint adunk, és az elegyet 2,5 órán át 80 C-on tartjuk. A reakrióelegy bepárlásakor kapott maradékot 6x25 cm átmérőjű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 7 térfogat % etil-acetát tartalmazó toluolt használunk. 0,92 g (84%) fehér, szilárd 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,7 (m, 8H, (CH2)4), 3,9 (s, 311, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,2 (széles, 1, CHO), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (dd, 1H, indol-H3), 6,6 (széles d, 2H, aromás H ♦ NH), 6,88 (dd, 1H, indol-H5), 7,1 (d, 1H, indol-H1), 7,2 (d, 1H aromás), 7,4-7,5 (m, 3H, aromás), 7,6 (széles, s, 1H, indol-H*). 91-95. példa A 90. példában leírt eljárással állítjuk elő a 12. táblázatban felsorolt (11) általános képletű észtereket a megfelelő alkoholoktól. 12. táblázat A példa Rg Hozam, NMR-spektrum vonalai száma % 91. 3-pentil-65 92. ciklobutil-57 93. 1-fenil-propil-31 94 tcrc-butil-21 95. ciklohexil-69 0,9 (t, 6H, 2CH3), 1,5 (m, 4H, 2CH2), 4,6 (m, 1H, CHO) -0,9 (széles m, 6H, /CH2/3), 5,0 (t, 1H, CHO) 0,9 (t, 3H, CH3), 1,8 (m, 2H, CH2), 5,6 (t, 1H, CHO), 7,3 (s, 5H, Ph) 1,4 (s, 9H, C|CH3/3) 1,1-1,8 (széles m, ÍÓH, /CH2/s), 4,6 (széles, 1H, CH) 15
