194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

X~!$rp&dában közöltek szerint járunk el, azonban ciklopentanol helyett ciklopentil-amint használunk. Halványsárga, szilárd 4-[6-(N -ciklopentil-ureido)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 54%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,0 (széles m, 8H, (CH,)4), 4,4 (m, 1H, CHNH), 4,9 (d, 1H, CHNH).

97. példa

A 22. példában leírt eljárást követjük, azonban 5<6-amino-indol-1 -il-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észterből és klórhangyasav-ciklopentil-észterből indulunk ki. Törtfehér, szilárd anyagként 5-[6-cíklopentiI-oxi-karbonil)-amino-indol-1 -il-me til]-furán-2-karbonsav-metil-észtert kapunk 53%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,5—2,0 (széles m, 8H, (CH,)4), 6,2 (d, 1H, CH-CH=C), 6,6 (széles s, 1H, NH).

A kiindulási amino-indolt az 1. példa (a) és (b) lépésében leírt eljárással, azonban 5-(klór-metiI)-furán-2-karbonsav-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. A szilárd anyagot 99%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 3,5 (s, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H,

5

10

15

20

OCHj), 5,2 (s, 2H, NCHj).

S&'példg

A 23. példában leírtak szerint járunk el, azonban a bróm-észter ("F" vegyület) helyett 7-bróm-heptánkarbonsav-metiWsztert használunk. A 61-63 C-on olvadó szilárd 7-(6-hexánamido-indol-l-il-metil)-hentánkarbonsav-metil-észtert 35%-os hozammal kapjuk.

99. példa

A23. példában leírtak szerint járunk el, azonban a 6-hexánamido-indol ("E" vegyület) helyett 6-(2-etil-hexánamido-indolból ("M" vegyület) indulunk ki. A 139—141°C-on olvadó 4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-U-metil)-benzoesav-metil-észtert 32%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált "M" vegyületet a 23. példa (b) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban hexanoil-klorid helyett 2-etil-hexanoil-kloridot használunk. A halványbarna, porszerű, 154-156 °C-on olvadó anyagot 56%-os hozammal kapjuk.

100-104. példa

A 99. példában leírt eljárással állítjuk elő a 13. táblázatban felsorolt (12) általános képletű észtereket (a képletben R* ** metücsoportot jelent) a megfelelő (13) általános képletű benzil-bromid-származékokból.

13. táblázat

A példa száma

Rd

G2 (és helyzete a Q ■ csoporton

Hozam

%

Op. C°

100.

H

vegyértékkötés (3)

39

125-126

101.

2-F

vegyértékkötés (4)

40

155-157

102.

2-OCHj

vinil (5)

42

150-152

103.

3-Br

vegyértékkötés (4)

33

ír

104.

2-O-butilvegyértékkötés (4)

63

☆ft

*Nem kristályos termék; NMR-spektrum jellemző sávja: 6,9 (d, 1H, aromás)

**Nem kristályos termék. Elemzés a C29H3Í Ní04 képlet alapján:

számított:C. 72,77%, H: 8,00%, N: 5,85%;

talalt:

C: 73,00%, H: 8,04%, N: 5,609

A 104 példa szerinti termék előállításához kiindu lási anyagként felhasznált 4-(bróm-metil)-3-butoxi -benzoesav-metil-észtert 3-butoxi-metil-benzoesav-me til-észter ( "N" vegyület) brómozásával állíthatjuk elő A reakciót az 1. példa (d) pontjában leírtak szerint vé gezzük, de a terméket szilikagélen, flash-kromatogra fálással tisztítjuk (eluálószerként: 2 súly % etil-acetá tot tartalmazó petroíéter /fp.: 60-80 X/). Az olajos terméket 66%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum jellemző sávjai: 3,94 (s, 3H, COOCH3), 4,10 (m, 2H, CHaO),4,58(s,2H,CHjBr).

Az "N" vegyületet 3-hidroxi-4-metil-benzoesav-metil-észter ("O " vegyület) butil-bromiddal végzett alkilezésével állítjuk elő. A reakciót forrásban lévő acetonban, kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A

40

45

50

halványsárga, olajos anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum jellemző sávjai: 2,26 (s, 3H, CHjC), 3,90 (s, 3H, COOCH?), 4,03 (m, 2H, CHjO).

Az "O" vegyületet 3-hidroxi-4-metD-benzoesav savkatalizált észterezésével állítjuk elő. A terméket 73%-os hozammal kapjuk; op.: 112—114 °C (éter és petroíéter /fp. : 40-60 °C/ elegyéből átkristályosítva).

105-í 10. példa

Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a 14. táblázatban felsorolt (14) általános képletű észtereket a megfelelő (4) általános képletű 6-amino-indol-észterekből és R X-COC1 általános képletű savkloridokból. A (4) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő 6-nitro-indolokból állítjuk elő az előző példákban ismertett eljárással.

16