194159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új N-[6-metoxi-5(perfluor-alkil)-1-naftoil]-N-metil-glicinek és tionaftoil-analógjaik előállítására
1 194.159 2 lyet adott mennyiségű vizsgálandó vegyidet összekeverésével állítunk elő a galaktóz-tartalmú étrenddel. A galaktóz koncentrációja a kezelt csoport étrendjében azonos, mint a nem kezelt galaktozémiás csoportban. (b) . Négy nap múlva az állatokat lefejezéssel megöljük. fii szemgolyókat eltávolítjuk és átszúrjuk borotvapengével; a kiszabadult szemlencséket finoman kigördítjük szűrőpapírra és lemérjük. Az ülőidegeket kimetsszük olyan teljesen, amennyire lehetséges, és lemérjük. Mindkét szövetet lefagyasztjuk és akár két hétig is eltarthatjuk, mielőtt dulcit tartalomra elemeznénk. (c) A poliol meghatározást Kraml M. és Cosyns L. módszerének [Gin. Biochem. 2j 373 (1969)] módosításával hatjuk végre.Csak két kisebb reagens-változtatást végzünk, (a) Az öblítő keverék 5%-os (tömeg/ térfogat) triklór-ecetsav oldat, és (b) a törzsoldatot úgy állítjuk elő, hogy 25 mg dulcitot feloldunk 100 ml vizes triklór-ecetsav oldatban. Megjegyzendő, hogy mindegyik kísérletnél a glükóz-étrenddel táplált patkányokból származó szövetben talált egyedi értékekből, hogy az összegyűjtött poliolok mennyiségét megkapjuk. A következő, táblázatba szedett eredmények azt mutatják, hogy a találmányunk szerinti N-[6-metoxi-5-(perfluor-alkil)-l-naftoil]-N-metil-gllcinek és tionaftoil analógjaik csökkentik a dulcit felgyülemlését a galaktózzal táplált patkányok szemlencséiben, ülőg idegeiben és rekeszizmában a kezelt patkányoknál, a nem kezelt patkányokkal összehasonlítva. Az alábbi táblázatba szeredett eredmények vizsgálata azt mutatja, hogy a jelen találmány szerinti perfluor-alkil származékok meglepően jól alkalmazhatók aldóz reduktáz inhibitorként. Így pl. a 4. számú 10 N-[[heptaflúor-propil)-6-metoxi-l-naftil]-karbonU]-N-metil-glicin 10 mg/kg/nap adagolásnál összehasonlítható eredményeket ad a 7. vegyülettel 11 mg/kg/nap adagolásnál. Az utóbbi vegyület, az N-[[trifluor-metil]-ó-metoxi-l-naftíl-tioxo-metíI-N-metil-glídn, amely tolrestat néven is ismeretes, jelenleg klinikai 1 5 kipróbálás alatt van. A 4. vegyület, a tolrestattal öszszehasonlítva, nem rendelkezik kénnel a molekulában. Ez lehetőséget nyújt ként nem tartalmazó aldóz reduktáz inhibitorok előállítására. Hasonlóképpen a 3. számú N-[[5-(heptáfluor-propil-6-metoxi-l-naftil]__ -tioxometil]-N-metil-glicin 5 mg/kg/nap adagolásnál jobb, mint a tolrestat 4 mg/kg/napnál, és megközelíti a tolrestat aktivitását 11 mg/kg/napnál. így a 3. számú vegyület mintegy kétszer aktívabb, mint a tolrestat. 25 TÁBLÁZAT Sor- Vizsgált vegyület szám 1 2 3 4 5 6 7 8 1 N-[[5-pentafiuor-etil(-6-metoxi-l-naftil]tioxo-metil]-N-metil-glicin 2 N-[[5-(pentafIuor-etii)-6-metoxí-l-naftiI]-karbonil]-N-metil-glicin 3 N-[[5-heptafluor-propil)-6-metoxi-l-naftil]-tioxo-metil]-N-metil-glicin 4 N-[[-5-(heptafluor-propil)-6-metoxi-l-naftil]-karbonilj-N-metil-glicin 5 N-([ 5 -(tri dekafluor-hexil)-6-metoxi-1 -naftíl ]-tioxo-metil]-N-metil-glicin 6 N-[[5-(tridekafluor-hexií)-6-metoxi-l-naftil]karbonill-N-metil-glicin 7 N-[[5-(trifluor-metil-6-metoxi-l-naftil]-tioxo-me tii]-N -metil-glicin 8 N-[[5-(trifluor-metil)-6-metoxi-l-naftil]-karbonil]-N-metil-glicin Az N-[6-metoxi-5-(perfluor-alkil)- l-naftoil]-N-metil-glicineket és tionaftoil analógjaikat az ábra szerint állítjuk elő, a reakcióban a 6-metoxi-5-jód-l-naftalin karbonsav metilészter(ll), amely ismert vegyület, perfluor-alkilezzük, a megfelelő perfluoralkil-vegyületet(III) képezve, ezt a perfluor-alkil vegyületet hidrolizáljuK a megfelelő karbonsawá(IV), ezt a karbonsavat szarkozin metil-észterrel kapcsoljuk össze a megfelelő helyettesített N-metil-glicin metil-észtert(V) alakítva ki, ezt a helyettesített N-metil-glicin metil•észtert hidrolízáljuk, a megfelelő helyettesített N-metil-glicint alakítva ki(VIlI). Az N-metil-glicint metil-észtert(V) lehet reagáltatni PjSj-tel is a megfelelő szubsztituált tioxo-metil-N-metil gllcin metil-észtert(Vl) alakítva ki, és ez utóbbit hidrolizálni, a % gátlás fii dulcit felgyülemlés %-os in vitro csökkentése in vivo n X ÍO"’ mól/1 mk/kg/nap L N D 1 s 71 24,5 29 93 93 1 0 56 29,0 0 56 68 2 s 75 5,0 20 52 76 5 0 63 10,0 19 45 38 5 s 40 26,0 0 22 51 5 0 47 25,0 0 0 0 0 s 79 4,0 0 35 80 11,0 14 86 89 0 0 57 10,0 0 25 20 megfelelő helyettesített tioxo-metil-N-metil glicint (VII) képezve. 1. PÉLDA N-[[ 6-metoxi-5 -)-pentafluor-e til)-1 -nafti!]•kaibonil]-N-metil-glicin (VIII, N = 1) 6-metoxi-5-jód-l-naftalinkarbonsav metilésztert (5 g; 0,0146 mól, a 4439627 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1 F. példája szerint), 1-jód-pentafluor-etánt (10,8 g; 0,0438 mól), aktivált rézport (3 g), amely hasonló módon készült, amint ezt Kobayashi Y. és munkatársai leírták [J. Chem. Soc. Perkin I, 2755 (1980)], és száraz piridint 4
