194159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új N-[6-metoxi-5(perfluor-alkil)-1-naftoil]-N-metil-glicinek és tionaftoil-analógjaik előállítására
1 194.159 2 (45 ml) melegítünk nyomó palackban 120 °C hőmérsékleten 20 órán át. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrön etil-acetáttal mossuk, és a szürletet 2h sósavval, vízzel nátrium-bikarbonáttal vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert bepárol{uk, vizet és etanolt adunk a maradékhoz és a keveréket hűtőben hagyjuk. A terméket, a 6-metoxi-5-(pentafiuor-etil)-l-naftalinkarbonsav metil-észtert szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk (2,8g). További mennyiséget (2 g) kapunk az anyalúgból. NMR(CDClj). 5 3,95(s,6H,OCH3); 5 8,l(m, 5H H.r). MS:m/e 334(M*),303,265,234. 6-metoxi-5-fpentafluor-etil)-1-naftalink arbonsav-metil-észtert (2,82 g; 8,44 mól), metanolt (50 ml) és 2 n vizes nátrium-hidroxidot (8, 43 ml) szobahőmérsékleten egy éjszakánt átkevertetünk.A keveréket 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük pH 8-ra, és a metanolt lepároljuk. Vizet adunk a maradékhoz és a semleges tisztátalanságokat etil-acetátos extrakcióval eltávolítjuk. A vizes réteget 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, pH 1-3 értékre savanyítjuk I n vizes sósavoldattal, a terméket etil-acetáttal extaháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk és vízmentes MgS04 fölött víztelenítjük. A bepárlás 2,14 g nyers 6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftalinkarbonsavad ad, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. NMR(DMSO): 6 4,05 (s, 3H, OCH3); 8 8,0 (m, 4H, bomsavat (3,65 g; 11,4 mmól), 1-hidroxi-benzotriazolt (2,31 g; 17,1 mmól), száraz desztillált dimetil-formamidot (35 ml) és diciklohexil-karbodiimidet (2,82 g, 13,7 mmól) kevertetjük szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A keveréket 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, szarkozin metilészter hidroklorid(3,l8 g, 22,8 mmól) dimetil-formamidos (30 ml) oldatát és N-etil-morfolint (2,92 ml, 22,8 mmól) adunk hozzá, és folytatjuk a keverést 2 órán át szobahőmérsékleten. 0 °C hőmérsékletre lehűtés után a csapadékot (diciklohexil-karbamid) szűréssel eltávolítjuk, a szürletet bepároljuk és a maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (etil-acetát) hexán 1:1, Waters Prep LC 500A). 1,5 g tiszta, és 2,5 g kevésbé tiszta N-[[6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftil]-karbonil]-N-metil-glicin metil-észtert kapunk. NMR(DMSO): 5 2,75 és 3,25 (2s,3H, N-CH3, rotamerek); 8 3,75 (s, 3H, OCH3); 5 3,97 (s. 3H, OCH3); 8 4,35 (széles, 2H, N-CHj-CO); ö 7,7 (m, 5H,Hí ) MS: m/e 405<TÄ*>. 303,195, 102. N-[[6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftil)-karbonil]-N-metil-glicin-metill-észter (1,5 g; 3,7 mmól) 30 ml 2-metoxi-etanol-ban képzett oldatához 2 n vizes nátrium-hidroxifot adunk (3,7 ml) 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A kevertetést 3 órán át folytatjuk szobaliőmérsékleten. A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, semlegesítjük (pH 8) 1 n vizes sósavoldattal, az oldószert bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, a semleges anyagot etil-acetáttal extraháljuk és a vizes réteget 1 n vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton víztelenítjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetát (hexánból kristályotsítjuk. Kitermelés: 700 mg nyers N-([6- -met oxi-5 -(pentafluor-e til)-1 -n aftil ]-karbonil ]-N-mc tíl-glicln. Az anyalúgból további 170 mg anyagot kapunk. Elemanalízis: számított: C. 52,18%; H: 3,61%; N: 3,58% talált :C. 52,31%; H:3,67%; N: 3,58% IR(nujol): 2500,1900,1725,1580 cm'1 UV, max/ /: 336/3300/, 324/3000/, 297/5700/, 285/6200/, 227/53,400/ NMR(DMSO): 8 2,25 és 3,1 (2s, 3H, N-CH3, rotamerek); 8 3,85 és 4,2 (m, 2H, CH3); 8 4,0 (s, 3H, 0-CH„); 8 7J (m, 5H,Har). MS: m/e 391(M7, 346,303 2. PÉLDA N-[[6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftil]-tioxo-metill-N-metil-glicin (VI, N-l). Nyers N-[[6-metoxi-5-(pentafiuor-etil)-l-naftil)-karbonil]-N-metil-glicin-metil-észtert, amelyet az 1. példában készítettünk 5,3 g vagy 13,4 mmól 6- -metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftalinkarbonsavbó!, nem alkalmazva kromatográfiás tisztítást, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk és kevertetünk vízmentes piridinben (100 ml) foszfor-pentaszulfiddal (6 g) 4 órán át. Egy éjszakán át végzett kevertetés után a keveréket meleg víz hozzáadásával hidrolizáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 3 n vizes sósavoldattal, vízzel, nátrium-bikarbonáttal, majd sóoldatta] mossuk. Szárítás és bepárlás után a nem tiszta maradékot 25%-os etil-acetát oldatban (hexánban) oldjuk, és az oldatot szilikagélen át szűrjük. A szürlet bepárlása és szárítás után 2,3 g elfogadhatóan tiszta N-[[6-metoxi-5-(pentafiuor-etil)-I-naftil]-tioxo-metil]-N-metil-glicin-metil-észtert kapunk. NMR(CDC13): a szerkezetnek megfelelő (rotamerek keveréke) MS: m/e 4210*0, 406, 388,362,319,303 N-[[6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-l-naftil]-tioxo-metil]-N-metil-glicin-metilésztert (2,3 g, 5,46 mmól), 2 metoxi-etanolt (50 ml^ és 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot (5,46 ml) 0 6C hőmérsékleten összekeverünk és a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük (amíg az etil-acetát)hexán 1:1 rendszerben végzett vékonyréteg-kromatogrammon az észter-folt eltűnik). A keveréket 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, pH 8-ra semlegesítjük 1 n vizes sósavoldattal, bepároljuk, a keveréket vízzel feldörzsöljük, a semleges anyagot etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes réteget 1 n sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes MgS04-gyel vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot kloroform/hexánból végzett kristályosítással tisztítjuk, így kapunk 700 mg első kitermelést, és további 568 mg nyers anyagot kapunk uz anyalúgból. Az első kitermelés átkristályotítása után 400 mg tiszta N-[[6-metoxi-5-(pentafluor-etil)-t-naftil]-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk. Az anyalúg átkristályosítása további 291 mg anyagot ad. Elemanalízis számított: C 50,13%; H: 3,46%; N: 3,44% talált:C. 49,42%; H: 3,58%; N: 3,40%; NMR(DMSO): 6 2,95 (s, 3H, N-CH3); ő 3,97 (s, 3H, OCH3); 6 4,9 (q, 2H, CHj); 8 7,1-8,4 (m, 5H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
