194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 lot jelent. Az amln-alkilezést az aminok reduktív alkilezésénck általános reakciókörülményei között hajtjuk végre, A b) eljárás szerinti kondenzáció aminok reduktív alkílezésének reakciókörülményei között is végrehajtható, önmagában ismert és alkalmazott módon. Kgy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Z jelentése oxocsoporf , és X, Ar és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — használunk alkilezőszerként. Ezt a kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletű aminnal és ugyanezen vagy az ezt követő reakciólépésben valamilyen redukálószerrel reagáltatjuk. Azon redukálószerek közül, amelyek az alkilezőszerrel egyidejűleg használhatók, a komplex fém-hidridek„ például nátrium-ciano-borohidrid, említhetők. Olyan redukálószerek, amelyeket főként egy külön következő lépésben használunk, a diborán és komplex fémhidridek, mint a nátrium-borohidrid és a nátríum-ciano-borohidrid, amelyeket előnyösen primer reakcióelegyben, a köztitermék elkülönítése nélkül alkalmazunk. Ebben az esetben az alkilezést előnyösen a redukálószerrel szemben inert oldószerben végezzük. Ilyen alifás vagy gyűrűs éterek (például dietil-éter, diizopropil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán) vagy valamilyen alifás alkohol (például metanol, etanol, izopropanol, glikol, glikol-monometil-éter vagy dietilén-glikol), amelyeket előnyösen körülbelül 0-80 °C-on használunk. A legfontosabb redukálószerazonban, amelyet mind egyidejűleg mind külön következően használhatunk, mégis a hidrogén, különösen katalitikusán aktivált hidrogén. A katalizátorok a szokásosan alkalmazott hidrogénező katalizátorok, előnyösen a nemesfémek (például palládium, platina és ródium) osztályából valamilyen hordozó anyagon (például gázkormon, kalcium-karbonáton, alumínium-oxidon vagy bárium-szulfáton), valamilyen finoman eloszlatott szuszpenzióban hordozóanyag nélkül vagy komplexek formájában homogén fázisban. Finoman diszpergált átmeneti fémek, például Raney-nikkel, szintén nagyon alkalmas katalizátorok és reduktív alkilezéshez. A specifikus reakciókörülmények nagymértékben az ülető hidrogénező katalizátortól és annak specifikus aktivitásától függenek. Nem különböznek azonban azoktól, amelyeket a hidrogénezésre ismernek. A szokásos standard módszerek szerint szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőfoktartomány és atmoszférikus nyomás és förülbelül 300 bar közötti hidrogéngáznyomás használható. Az előbb a hidrides redukcióval összefüggésben említett inert oldószereken kívül kismolekulájú amidok, különösen tercier amidok (például dimetilformamid, dimetil-acetamid, N-metü-pirrolidon, N-etil-piperidon és hexametil-foszforsav-triamid) valamint formamid és acet-amid használható alkalmas oldószerként. Olyan (V) általános képletű kiindulási anyagok esetében, amelyekben X kénatömot jelent, speciális intézkedéseket kell tenni. Mivel a kénvegyületek a legtöbb hidrogénező katalizátort inaktiválják, ebben az esetben más redukálószereket (például az előbb említett komplex fémhidrideket, különösen nátrium-ciano-borohidridet) kell előnyben részesíteni. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű aminok ismert vegyületek. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok hagyományos szintetikus módszerekkel kaphatók. Például egy (X) általános képletű vegyületből - amely képletben Rj, n, X és Ar jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport -kün dúlva olyan (V) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Z jelentése oxocsoport. A (X) általános képletű köztitermékek előnyös módon egy (VIII) általános képletű vegyületnek egy Ar -XH általános képletű vegyülettel - amely képletben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-rövidszén■áncú-alkil-iminocsoport -vagy ennek alkálifémsóival a Michaei-addició általános köiülményei között végzett kondenzálásával állíthatók elő. A (X) általános képlet vegyületek szokásos módszerek szerint (V) általános képletű vegyületekké - amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom egy hidroxilcsoporttal együtt -redukálhatók. A standard körülmények között különösen komplex fémhidrideket használunk. A (X) általános képletű vegyületek például diizobutil-alumí üum-hidriddel végzett redukciója olyan (V) általános képletű aldehideket is eredményez, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom. Más esetben az aldehideket a fenti (V) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom egy hidroxilcsoporttal együtt — oxidációjával is megkaphatjuk. Az oxidációhoz például piridinium-dikromátot használunk diklór-metánban. Ha olyan kiindulási anyagokat akarunk, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttal együtt, akkor a szabad hidroxilcsoportot olyan szokásos eljárások szerint alakítjuk reakcióképes észterezett formájába, amilyeneket erős savakkal végzett észterezésre használnak.. így például halogenideket olyan szokásos halogénezőszerekkel való reagáltatással állítunk elő, amelyeket előbb analóg (II) általános képletű kündiilási vegyületek előállításával összefüggésben említettünk. A c) eljárás szintén önmagában ismert módon hajtható végre, ahogy ez amidok aminokká való redukciójára általánosan szokásos. A kiindulási anyagokban a nitrogénatommal szomszédos egy vagy két szénatom oxocsoportot alkothat, és amid- vagy imidcsoportot képezhet. A redukciót valamilyen szokásos alkalmas redukálószerrel, például valamilyen komplex fémhidriddel, így litium-alumínium-hidriddel vagy boránnal végezzük. A (Xla) általános képletű kiindulási anyagok újak Ís önmagukban ismert eljárások szerint előállíthatók, gy a (XI) általános képletű vegyületek az előbb meghatározott (IV) általános képletű köztitermékek egyszerű amidálásával állíthatók elő. A d) eljárás is önmagában ismert módon, szokásos körülmények között hajtható végre. Az e) eljárás önmagában ismert módon, különösen egy amino-védőcsoport lehasltásának reakció körülményei között hajtható végre. Alkalmas védőcsoportok, valamint bevitelükre és lehasításukra szolgáló eljárások az irodalomból eléggé ismertek. Ezeket különösen peptidek szintézisére szolgáló általános módszerekként dolgozták ki. Hivatkozásként emlitendő például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. kiadás, 15/1 és II kötet, E. Wünsch kiadásában: Synthese von Peptiden (Georg Thiem Verlag, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
