194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 Stuttgart, 1974). Alkalmai amino-védőcsoportok (R0) különösen olyanok, amelyek redukciójával lehasíthatók. Ilyen Cfoporrokként említendők például a benzil- vagy benziloxi-karbonil-csoportok, amelyek az aromás részben halogénatommal, rövidszénláncú alkiloxl-, rövldszénláncm alkil- és előnyösen nltro-csoportokkal lehetnek szubsztituálva. Másik esetben az amino-védőcsoport izonikotinil-oxl-karbonil-csoport. A benzil-, benziloxi-karbonil- és izonikotiniloxi-karboníl-amino-védőcsoportok hidrogénezéssel, különösen valamilyen nemesfém-katalizátoron szokásos módon könnyen lehasíthatók. Olyan csoportok, amelyek izonikotinil-csoportokat (például izonikotinil-karbonil-csoportot) tartalmaznak és különösen szubsztituált benzil csoportok, elsősorban mindenféle 4-nitro-benzil-csoportok, előnyösen cinkkel, rendszerint valamilyen sav, előnyösen ecetsav jelenlétében és valamilyen ínért oldószer hozzáadásával vagy anélkül, legtöbbnyire szobahőmérsékleten végzett redukcióval hasíthatók le. Olyan R0-csoportok alkalmazása is lehetséges, amelyek acidolizíssel hasíthatók le. Ilyen a ciano-, terc-butoxi-karbonil- és analóg csoportok, de ilyenek az aralkil-típusúak is, mint a benzhidril-, 4,4-dimetoxi-benzhidril- és trifenil-metil-(tritil-) csoportok, vagy bizonyos 2(4-bifenilil)-2-propoxi-karbonil-típusú araikoxi-karbonilcsoportok, amelyeket az 509.266 sz. svájci szabadalmi leírásban írnak le. A védőcsoport savas Közegben hidrolízissel való lehasítását (acidolizis) terc-butil-típusú csoportok esetében savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsavval, és savra érzékeny védőcsoportok esetében főképpen rövidszénláncú alifás karbonsavakkal így hangyasavval és/vagy ecetsavval, víz és adott esetben valamilyen polihalogénezett rövidszénláncú alkanol vagy alkanon, például 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2- propanol vagy hexafluor-aceton jelenlétében végezzük. Ezen a módon le lehet hasítani például egy N-tritil-csoportot valamilyen szerves savval, például hangyasawal, ecetsavval, klór-ecetsawal vagy trifluor-ecetsawal vizes oldatban vagy vízmentes trifluor-etanolban, mint oldószerben (lásd 2 346 147 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) vagy vizes ecetsavval. Lehasítható továbbá például a terc-butoxi-karbonil-csoport trifluor-ecetsawal vagy hidrogén-kloriddal; a 2(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonilcsoport vizes ecetsavval vagy például ecetsav (82,8%-os hangyasav/ víz/7:l:2) elegyével vagy a 2 346 147 sz. német szö/etségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat eljárása szerint. Előnyös R0 amino-védőcsoport az etoxi-karbonil-védőcsoport is, amely 0-helyzetben három szénhidrogén csoporttal szubsztituált szililcsoportot tartalmaz, például trifenil-szilil-, dimetil-butil-szilil- vagy különösen trimetil-szilil-csoport. Ilyen típusú /3(tri-szénhidrogén-szilil)-etoxi-karbonilcsoport, például egy 0-[tri(rövidszénláncú alkil)-szilill-etoxi-karbonil-csoport, különösen a (?-(trimetii-szilil)-etoxi-karbonilcsoport a védendő aminocsoporttal egy megfelelő [0(triszénhidrogén-szilil)-etoxi-karbonil]-aminocsoportot képez. Ezek előnyösen olyan reagensekkel hasíthatók le, amelyek fluoridionokat adnak le, például kvatemer szerves bázisok fluoridjaival, így tetraetil-ammónium-fluoriddal. A danocsoportot előnyösen valamilyen erős ásványi savval, például tömény sósavval a Chem, Bér. 68, 2291 (1935) szerint végzett hidrolízissel hasítjuk! Az e) eljárás kiindulási anyagai, nevezetesen az előbb meghatározott (VI) általános képletű vegyül«tek újak. Ezek egy már előbb leírt módszer, előnyösen az a) eljárás szerint kaphatók. Az egyetlen kükönbség az, hogy a kiindulási anyagokban az -NRjRj általános képletű csoport nitrogénatomján az Rj szubsztituens helyett az R<> amino-védőcsoport van. A kívánt (I)általános képletű termék elkülönítése önmagukban ismert elválasztási módszerek szerint, például frakcionált desztillációval vagy kristályosítással, vékonyrétegkromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográftával hajtható végre. A találmány szerinti vegyületek, amelyeket az előbb leírt eljárások bármelyike szerinti állítottunk elő, szokásos, a technika állásának megfelelő módszerekkel vagy például az alább szemléltetettek szerint másokká átalakíthatók. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, átalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rj és/vagy R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amennyiben ezeket valamilyen rövidszénláncú alkohol valamilyen reakcióképes észterével, például valamilyen rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet előnyösen megfelelő savaddiciós sóként különítjük el. Azonban reduktive alkilezhetünk is, például formaldehiddel és hangyasawal, amikor olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Rj és/vagy R2 jelentése metilcsoport. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil-csoport, levegővel végzett katalitikus oxidációval, például palládiumos szénnel, valamilyen alkohol, például metanol oldószerként való alkalmazásával, előnyösen szobahőmérsékleten átalakíthatók olym (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rt vagy Rj jelentése hidrogénatom. Végezhetjük a reakciót valamilyen halogén-hangyasav-etil-észterrel is. Ekkor az N-acil-származékokat kapjuk, amelyek valamilyen bázissal, például valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxid oldattal vizes alkoholban az említett olyan (1) általános képletű szubsztituálatlan vegyületekké hidrolizálhatók, amelyek képletében Rj vagy Rj jelentése hidrogénatom. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj és/vagy Rj jelentése metilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy megfelelő vegyületeket, amelyekben Rj és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, halogén-hangyasav(rövidszénláncú alkil)-észterekkeí vagy (fenil-rövidszénláncú alkil)-észterekkel, például halogén-hangyasav-etil-észterrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben Rj vagy R2 jelentése alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport. Ezen acilszármazékok egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekket, például litium-hidriddel vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal való redukciója után kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj és/vagy R2 jelentése metilcsoport. Telítetlen vegyületek, például olyanok, amelyek alkenil-csoportot tartalmaznak, katalitikusán aktivált hidrogénnel alakíthatók át olyan (1) általános képletű vegyületekké vagy köztitermékekké, amelyek a megfelelő alkilcsoportot tartalmazzák. Az összes Fend reakciókban előnyös lehet, ha a potenciálisan reakcióképes csoportokat, például amino-, karboxil- vagy más zavaró szubsztituenseket önma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
