194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 izokarbamid (vagy izotiokarbamid) O^vagy S)-származéka - amely képletben X Jelentés az előbb megadottakkal azonos; és a és b adott esetben szubsztituált szénhidrogénmaradékokat, különösen ciklohexilcsoportot jelentenek. / Az ilyen típusú reakcióképes észtereket előnyösen in situ állítjuk elő és reagáltatjuk. Például egy észterező reagens, különösen a karbodiimid valamilyen N.N1- -diszubsztituált származéka, például előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimid és a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok elegyét — ahol a képletekben W és Y szabad hidroxil- illetve tiolcsoport formájában van - melegítjük. Más esetben a kündulási anyagok egyikét előnyösen 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen réz(l)-klorid jelenlétében reagáltatjuk az N,N'-szubsztituált karbodiimiddel, és előállítjuk az izokaibamid- vagy izotiokarbamid-származékot. Utána hozzáadjuk a második kiindulási anyagot, és a termék előállítása céljából az elegyet tovább melegítjük. Az a) eljárás szerinti kondenzáció egy további ismert módszer szerint is végrehajtható Egy -XH csoport reakcióképes észterezett formája előnyösen egy olyan, amelyben a hidroxil- illetve tiol csoport valamilyen erős szerves savval, például valamilyen alifás vagy aromás szulfonsawal (például valamilyen rövidszénláncú alkánszulfonsawal, különösen metánszulfonsawal, trifluor-metánszulfonsawal és etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal, p-bróm-benzolszulfonsawal és p-nitro-benzolszulfonsavval) vagy valamilyen erős szervetlen savval, például különösen kénsavval vagy valamilyen hídrogén-halogeniddel, például hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy előnyösen hidrogén-kloriddal, vagy amennyiban egy Ar-csoporthoz kapcsolódik, különösen hidrogén-fluoriddal van észterezve. Ha W vagy Y jelzés egy hidrogén-halogeniddel észterezett -XH csoportot jelent, akkor ez ténylegesen a megfelelő halogénatom, azaz egy bróm-, Í'ód- vagy előnyösen klóratom, egy Ar-csoporthoz kapcsolódva fluoratom. Ha egy (III) általános képletű (azaz Ar- Y) kiindulási anyagban az Y jelzés jelentése halogénatom, különösen fluoratom, akkor kedvező, ha orto- vagy para-helyzetben egy aktiváló csoport, például trifluor-metil-, alkilszulfonil- vagy alkil-szulfonil-csoport van. Egy különösen kedvező kiindulási anyag a p-fluor-benzotrifluorid, azaz p-(trifluor-metil)-fluor-oenzol. Ha az a) eljárásváltozat szerinti kondenzációt az előbb leírtak szerint végezzük, akkor 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 100 “C között dolgozunk. A reakciót előnyösen a reagensekkel szemben inert oldószer, például valamilyen aciklikus vagy ciklikus éter (így dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etén, dioxán- vagy tetrahidrofurán) és különösen valamilyen (alacsony molekulasúlyú) tercier-amid, például N,N-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, N-etil-piperidon és hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében végezzük. Ha a kondenzáció során valamilyen erős sav szabadul fel, akkor ezt előnyösen valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, vagy különösen valamilyen nagyon erős bázis, például valamilyen alkálifém-hidrid (így nátrium- vagy kálium-hidrid) vagy -alkanolát (például nátrium-metanolát vagy •etanolát, kálium-terc-butanolát) vagy -amid (például litium-diizopropil-amid) hozzáadásával kötjük meg. 2 Egy (II) általános képletű vegyületből - amelynek képletében W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — kiindulva előnyös, ha a megfelelő (III) általános képletű reakciópartnert, ebben az esetben a fenolt, először a megfelelő fenoxiddá, különösen alkálifém-fenoxiddá (például nátrium-fenoxiddá) alakítjuk. Ennek során egy ekvivalensnyi mennyiségű nátrium-hidriddel dolgozunk, valamilyen poláris apritikus oldószerben, például egy fentebb említettben, és a kondenzációt ezzel a sóval hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok kondenzációjánál, amelyben a reakcióképes észterezett hidroxilcsoport in situ egy N,Nl'-diszuDSztituált karbodiimid, például N.N'-diciklohexil-karbodiimid hatására képződik, önmagukban ismert körülmények között dolgozunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok általában ismertek, vagy ha újak, akkor az ismert vegyületekre leírt módszerek szerint könnyen előállithatók. A (II) általános képletű kiindulási anyagok általában újak. Ezek szokásos, önmagukban ismert szerves szintézisekben előállithatók. így például egy (VIII) általános képletű a-benzil-akrilsav-{rövidszénláncú alkil/-észtert - amelynek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és K jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — [az előállításra lásd: R.B. Miller und B.F. Smith, Synth. Commun. 3, 359 /1973/] egy fentebb meghatározott (IV) általános képletű szekunder aminnal kondenzálhatunk. Valamilyen rövidszénláncú alkanolban dolgozunk a Michael-addicó körülményei között, és a kapott (IX) általános képletű a-benzil-/3-amino-propionsav-(rövidszénláncú alkil)-észtert - amely képletben Rí, R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - valamilyen komplexr diidriddel, előnyösen litium-alumínium-hidriddel, vagy egy ekvivalens karbonil-redukálószerrel redukáljuk a megfelelő alkohollá, azaz egy (II) általános képletű vegyületté - amelynek képletében W jelentése hidroxilcsoport. Kívánt esetben ez a hidroxilcsoport szokásos szerekkel egy reakcióképes észterezett formába alakítható át. Az előnyös klorid (W=€l) előállításához a tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszforil-triklordddal vagy valamilyen hasonló reagenssel való reagáltatást alkalmazunk. A (IX) általános képletű köztitermékek úgy is előállíthatók, hogy például egy /3-(NR! Ri)-szubsztituált propionsav-(röviaszénláncú alkil)észtert litium-(diizopropíl-amid)-dal egy a-helyzetben fémmel szubsztitált származékká, például az a-litio-származékká alakítunk át, és ezt követően a kapott a-helyzetben fémmel szubsztituált származékot egy (IXa) általános képletű vegyülettel - amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és P jelentése valamely előbb meghatározott reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, különösen halogénatom, például klóratom - reagáltatjuk. Valamilyen alkalmas oldószerben, például tetrahidro-furánban, adott esetben valamilyen más szolvatizálószer, például hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében dolgozunk. A b) eljárást olyan, önmagában ismert módon hajtjuk végre, amelyet aminok alkilezéseként említenie. Az (V) általános képletű kiindulás anyagokban (az aminocsoporttal lecserélhető) Z csoport oxocsopor-5 194.157 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
