194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 A szerotonin (5HT)-fclvéteI gátlását is meghatározzuk patkányokban, amelyeket előzetesen a jelen találmány szerinti vegyületekxel kezeltünk. A találmány szerinti vegyületekre példaként az N,N~dlmetil-2-benzil-3-(4-metiltio-fenoxi)-propil-amin-oxalát és az N,N-dimetiI-2-benziI-3-f4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin-oxalát említhető, amelyek szájon át beadva 30mgk/kg-os dózisnál a 3H-5HT-felvétel 80%-os, illetve 60%-os gátlását mutatják. Az N•metil-2-benzil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amín-oxalát szájon át 10 mg/kg-os dózisnál a 3H-5HT-felvétel körülbelül 50%-os gátlását mutatja. A szerotonin-felvétel gátlása vagy a szerotonin aktiválásának tulajdonsága a találmány szerinti vegyületek által az antidepresszív hatásra utal. Ezt nyúlon a reszerpinnel kiváltott ptosis (azaz a szemhéj összehúzódása) megfordításával határozzuk meg. A nyulaknak intravénás injekcióval 2 mg/kg rezerpint adunk be 90 perccel egy 0,2%-os hatóanyag-oldatnak a fülvénába J. Mizoule és mtsai módszere szetin. [J. Pharmacol., 8, 3. 269-285 /1977/j való intravénás infúziója előtt. A reszerpin által előidézett ptosis megfordításának kritériumaként a szemhéj teljes kinyílását tekintjük. Az eredményeket a vizsgált vegyület azon átlagos dózisának megadásával fejezzük ki, amely a reszerpinnel kezelt nyúl szemhéjának teljes kinyílását eredményezi. A találmány szerinti vegyületekre példaként az N,N-dimetil-2-benzil-3-(4- -metiltio-fenoxi)-propil-oxalátot, az N,N-dimetil-2- -benzil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin-oxalátot és az N-metil-2-benzil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin-oxalátot említjük, amelyek a leírt hatást körülbelül 7,7; 12,6, illetve 12,9 mg/kg-os intravénás dózisban mutatják. A találmány szerinti vegyületek a 3-hidroxi-4-metil-a-etil-fenetil-aminnak (H 75/12) patkányagyban a szerotonin-kíválasztást előidéző hatását is gátolják. A vizsgálatot lényegében Carlsson, Corrodi, Fuxe és Hoekfelt szerint [J. Pharmacol. 5, 357/1969/] hajtjuk végre. A vizsgálatra kiválasztott vegyületet szájon át adjuk be 30 perccel a H 75/12/25 mg/kg/ bőr alá való beadása előtt, és az állatokat 4 órával később lefejezzük. Az agyakat azonnal eltávolítjuk, a szerotonin-tartalmat a fentebb leírtak szerint meghatározzuk, és kiszárítjuk az EDjo-értéket. Egy találmány szerinti vegyület hatásossága a H 75/12 hatásának gátlásánál, amely a szerotonin-kiváiasztást fokozva, egy indirekt mérték a szerotonin-felvételt gátló képességre. A találmány szerinti vegyületeknek a szerotonin-felvételre gyakorolt hatása szemléltetésére példaként az előbbi H 75/12-tesztben megállapítottuk az N,N-dime til- 2-(3 -klór-benzil)-3-(4 -me til tio-fen oxi)-p ropil-amln-oxalátra és az N-metil-2-benzil-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propil-amin-oxalátra az EDS (»-értékeket, amelyek körülbelül 1,4, illetve 1,8 mg/kg-nak felelnek meg szájon át való beadás esetén. Az EDj0- -értékek az N,N-dimetil-2-benzil-3-(4-metiltio-fenoxi)-propil-amin-oxalátra és az N,N-dimetil-2-benzil-3- -{4-(trifluor-metü)-fenoxi]-propil-amin-oxalátra szájon át való beadás esetén körülbelül 2,3 illetve 4,5 mg/kgnak felelnek meg. Ennek megfelelően'a jelen találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy kombinációban emlősöknél pszichotrop megbetegedések, különösen depresszió kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek használhatók a központi idegrendszer más olyan zavarainak a kezelésére is, amelyek az agyi szerotonin szabályozására válaszolnak, például az agy minimális funkciós zavarainak, túlzott étvágynak, félelemnek, skizofréniának és elbutulásnak a kezelésére. Az új vegyületek fájdalomcsillapítóként és más értékes termékek, különösen farmakológiailag hatásos készítmények előállítására is használhatók. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamilyen savaddiciós sóját egy (III) általános képletű vegyülettel amely képletben Rí, Rj, R3 és Ar jelentése az előbb megadottakkal azonos; W és Y egyike -XH általános képletű csoportot jelent, ahol X jelentése az előbb megadottakkal azonos; és a másik reakcióképes észterezett formában, előnyösen N.N-diszubsztituált-izokarbamid- vagy izotiokarbamid-származékként jelenlévő -XH általános képletű csoportot jelent - kondenzálunk ; vagy b) egy (IV) általános képletű amint vagy valamilyen savaddiciós sóját egy (V) általános képletű vegyülettel ■- amely képletben Z jelentése oxocsoport; és Ar, X és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos - reduktív körülmények között kondenzáljuk; vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rl( Rj, R3, X és Ar jelentése az előbb megadottakkal azonos, redukálunk; vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol R,, Rj, Ar és X jelentése az előbb megadottakkal azonos, telítünk ; vagy e) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületről - amelynek képletében Rj, R3, X és Ar jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R0 jelentése amino-védőcsoport — az R0 csoportot lehasítjuk; és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük; vagy 0 egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely képletben Rj vagy Rj acilcsoportot jelent, redukcióval olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R| és/vagy Rj 1—4 szenatomos alkilcsoport, alakítunk át, és kívánt esetben I) egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R» és Rj 1-4 szénatomod alkilcsoportot jelent, előnyösen levegővel végzett katalitikus oxidálás útián, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol Rj vagy Rj hidrogénatom; vagy ii) egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar 4-metil- tio-fenil-csoportot jelent, olyan vegyületté oxidálunk, ahol Ar 4-metil-szulfinil-fenil-csoportot jélent; vagy iii) egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót (I) általános képletű vegyületté vagy másik sóvá alakítunk át. Az a) eljárásváltozat szerinti kondenzációt az alább leírtak szerint hajtjuk végre. Az -XH csoport hidroxilvagy merkapto- (tiol-) csoport. Az a) eljárás szerinti kondenzációt előnyösen olyan reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilvagy tiol-csoport alkalmazásával végezzük, amely karbodiimigból vezethető el. Ez a csoport lehet egy (a) általános képlettel jellemezhető N.N'-diszubsztituált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
