194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 készített elegyét nyitott lombikban 18 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat egy ekvivalensnyi mennyiségű oxálsav dietil-étercs oldatával 2-benzil-metil-3-(2- -metoxi-fenoxij-propil-amino-oxaláttá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 135 139 °C. 9. példa: f2.6 g 2-benzil-3-(4-metiltío-fenoxi)-l-(N-acetil-N-metil-aminoj-propán 100 ml vízmentes dietil-étcrrel készített oldatát keverés közben óvatosan hozzácsepegtetjük 4,0 g litium-alumínium-hidrid 250 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána 0 °C-ra hütjük, óvatosan hozzáadunk 3 ml vizet, utána 3 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxíd oldatot és még 9 ml vizet. A szervetlen sókat kiszűrjük, 150 ml dietil-éterrel mossuk, és az egyesített dietil-éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és így 2-bentil-l-(N-etil-N-metil-amino)-3 (4 metil-tio-fenoxi)-propánt kapunk, amelynek olvadáspontja 98-100°C. A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: 2-Bcnzil-1 -(metil-amino)-3-(4-metíltio-fenoxl)-propán acetil-kloriddal diklór-metánban trietil-amln jelenlétében való reagáltatásával 2-benzil-3-(4-metUtloc -fenoxi)-l-(N-acetil-N-metil-amino)-propánt kapunk. 10. Példa: 3,0 g 2-benzil-l-(dimetil-amino)-3-(4-metiltío-fenoxi) propán 350 ml metanollal készített oldatát ritrogéngázban 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,8 g nátrium-peijodát 160 ml vízzel készített oldatához. 10 Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 500 ml vizet, és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így olajat kapunk. Egy ekvivalensnyi 15 mennyiségű oxálsav dietil-éteres oldatának hozzáadása és a keletkezett só metanol/dietil-éter elegyből való háromszori átkristályosítása után 112-115 °C olvadáspontú 2-benzil-l-(dimetil-amino)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-propán-oxalátot kapunk, on 11 ■ példa, * A következő táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket lényegében az előző példák eljárása szerint állítjuk elő: Példa NR,Rj X Ar Só Olvadáspont (°C) 11/1 dimetil-amino Oxigén H 2-metoxi-fenil oxalát 76-79 (boml.) 11/2 dimetil-amino oxigén H fenil oxalát 120-122 11/3 dimetil-amino oxigén H 3,4-metilén-dioxi-fenil oxalát 118-120 11/4 dimetil-amino oxigén H 3-metil-tio-fenil oxalát 125-127 11/5 etil-metil-amino oxigén H 3-metoxi-fenil oxalát 56-58 11/6 dimetil-amino oxigén 3-Cl 4-metil-szu!fmil-fenil oxalát 106-108 11/7 metil-amino oxigén H fenil HC1 136-138 11/8 dimetil-amino metil-imino H 4-metoxi-fenil oxalát 118-120 11/9 dietil-amino oxigén H fend HC1 122-124 A kiindulási vegyületeket az előbbi példák szerint állítjuk elő: A 2-benzil-3-(dimetil-amino)-propionsav-metil-észtert (ld.l.példa) előnyösen a következőképp állítjuk elő: Lehűtünk 1800 ml metanolt -35 °C-ra, és 500 g folyékony dimetil-amint adunk hozzá. Utána hozzáadjuk 500 g akrilsav-metil-észter 850 ml metanollal készített oldatát, közben a hőmérsékletet -50 °C és -60 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszáig -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten és utána éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 3-101 g diizoprópil-araln 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrorigáz alatt -78 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten cseppenként 470 ml 2,1 mólos tetrahidrofurános butil-litium oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1/2 óra hosszáig keverjük, utána 179 g (hexametil-foszforsav-triamid) 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyít-40 45 50 55 60 jük, és -78 °C-on még 1/2 óra hosszáig keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 125 g 3-(dimetil-amino)-propionsav-metil-észter 200 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát, és még 20 percig keverjük. Utána -78 °C-on hozzáadjuk 171 g benzü-bromid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 óra hoszszáig keverjük, utána előbb 250 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal és ezután 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal elegyítjük. Az elegy hez 1500 ml dietil-étert adunk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 4 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajat újból 300 ml dietil-éterben oldjuk, a dietil-éteres oldatot 100 ml vízzel mossuk, és a vizes réteget Ismét 3 x 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres oldatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így olajat kapunk, amelyet frakcionált desztiŰációval tisztítunk. A desztilláló után 2-benzil-3-(dimetil-amino)-propionsav-metil-észtert kapunk, amely 27-53 Pa nyomáson 104 °C-on forr. 12
