194021. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 4-hidroxi -kumarin származékokat tartlmazó rodenticid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 194.021 2 cns tetralingyürüje 3-helyeztének irányában a molekula megnyúlása biztosítsa a megkívánt kötődést, az antikoaguláns 4-hidroxi-kumarin származékoknak egy eddig nem sejtett területét tárta fel, mely a technika jelenlegi állásának ismeretében nem volt előrelátható. A szakirodalom áttanulmányozása alapján úgy látszik, hogy a technika jelenlegi állása szempontjából csak azok a szabadalmi leírások lényegesek a tetralingyűrűt tartalmazó, antikoaguláns hatású 4-hidroxikumarin származékok vonatkozásában, amelyeket fentebb idéztünk. Meglepő, hogy ilyen hosszú idő után sikerült további, a találmány szerinti és — bizonyos esetekben rodenticid célra hatásosabb - antikoagulánsokat találnunk, különös tekintettel arra, hogy a jelenleg ismert vegyületek — például a brodifacoum — már régebben ismertek és használatosak. Megjegyezzük, hogy a 4 035 505 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban utalnak a tetralingyűrű 3-helyzetú szubsztituensének olyan lehetőségére, mely tartalmaz egy feniléncsoportot és — vitatható módon - egy halogénnel helyettesített, végállású űí-aralkilcsoportot, de erre egyetlen példát sem adnak meg (a legközelebbi példa egy olyan vegyület, amelyben a végállású benzilcsoport nem tartalmaz halogénatomot). Úgy látszik, hogy a leírás szerzői nem állítottak elő ilyen vegyületeket és bizonyára nem ismerték fel azt a követelményt, hogy a terminális halogénnel szubsztituált vegyületek aaralkilcsoportjának alkilláncát úgy kell méretezni, hogy az Rszubsztituens tetralingyűrüje 3-helyzetének irányában a molekula megnagyobbodása képessé tegye a vegyületet a véralvadási folyamat gátlására. Vizsgálataink azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek csoportjában lényeges különbség van az egyes vegyületek hatékonysága között. Egyes találmány szerinti vegyületek kevésbé aktívak, mint a technika jelenlegi állása szerint ismert, leghatásosabb vegyület, azaz a brodifacoum. Jóllehet ezek a kevésbé hatásos vegyületek természetesen hasznosak, a találmány szerinti különösen érdekes vegyületek a brodifacoum hatását elérik vagy meghaladják: számos ilyen vegyületet állítottunk elő ésyízsgáltunk. Úgy látszik, hogy általában korreláció áll fenn a vegyületek sajátos szerkezete és hatása között és e kapcsolatok arra utalnak, hogy lényeges tényező egy olyan R4 szubsztituens a tetraüngyűríí 3-helyzetében, amely a tetralingyűrűhöz kapcsolódó aromás gyűrűt és egy feniléncsoportot tartalmaz, amely utóbbinak para-helyzetében elektronszívó csoport kapcsolódik; lényeges továbbá egy lineáris csoport, amely para-para kapcsolatban köti össze e két gyűrűt, úgy hogy az aromás gyűrű para-helyzetben kapcsolódik a tetralingyűrűhöz; orto és meta-szubsztituenseknek nem szabad jelen lenniük a gyűrűn; az elektronszívó atom vagy csoport klór-, brómatonr, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy —COR csoport, ahol R jelentése alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport; és a tetralingyűrű 3-helyzetének irányában — beleértve az R4 szubsztituenst is — a molekulának megnyúltnak kell lennie, azonban egy olyan maximális méreten belül, hogy hatékonysága még megmaradjon. Amint fentebb említettük, a maximális méretet gyakorlatilag a K-vitamin molekula fitil-aldaüáncának hosszúsága szabja meg és kívánatos olyan találmány szerinti vegyületek előállítása, amelyek teljes megnagyobbodása e maximumot nem haladja meg, de igen közel esik hozzá. Nem zárjuk ki azonban az ennél nagyobb molekulaméreteket sem; ezek alkalmasságát rágcsálókon végzett, rutinszerű toxieitási vizsgálattal lehet megállapítani. A találmány tárgyához tartoznak azok a rodenticid készítmények (csalétkek) is, amelyek aktív hatóanyagként a találmány szerinti vegyület rodenticid hatású mennyiségét valamilyen vivöanyaggal összekeverve tartalmazzák. E készítmények jól ismert módszerekkel formálhatók. Csalétek-alapanyagként bármilyen ehető vivőanyag használható. Alkalmas alapanyag a közepes minőségű, stabilizált zabliszt. A hatóanyagnak a készítményben szereplő tömegaránya a hatóanyag aktivitásától függ, mely kísérleti úton könnyen meghatározható. A találmány szerinti vegyületek többféle úton, ismert reakciólépések segítségével, kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy könnyen előállítható reakciópartnerek alkalmazásával szintetizálhatok. A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítását részletes példákkal mutatjuk be. Antikoaguláns hatású rodenticidként különösen figyelemre méltók az I. Táblázatban felsorolt, (III) általános képletű vegyületek, amelyek mindegyike cisz-transz izomer keverék, ha ezt külön nem említjük. I. Táblázat (ID) általános képletű vegyületek A vegyület sorszáma R4 1. 4,-ciano-bifenil-4-il-(transz) 2. 4,-ciano-bifenil-4-il-(cisz) 3. 4-(trifiuor-metil)-fenil-5. 3,4-diklór-fenil 6. 2,4-diklór-benzil 7. 4-ciano-fenil-8. 5-(4-bróm-fenil)-2-furil-9. 4-nitro-fenil-10. 4-(4-ciano-fenoxi)-fenil-11 4-(4-bróm-benzil-oxi)-fenil-12. 4-(4-ciano-benzil-oxi)-feniI-13. 4-(4-(trifluor-metil)-benzil-oxi)-fenil-15. 4-(4-fluor-benzil-oxi)-fe nil-16. 4-(3,4-diklór-benzil-oxi)-fenil-17. 4-(2-(4-bróm-fenil)-etil)-fenil-18. 4-(2-(4-klór-fenil)-etil)-fenil-19. 4-(2-(4-ciano-fenil)-etil)-fenil-20. 4-(4-( triflu or-me til)-fen oxi)-fen il-21. 4-(2-(4-bróm-fenil)-vinil)-fenil-(transz) 22. 4-(2-fenil-vinil)-fenil-(transz) 23. 4-(3-(4-klór-fenil)-propil)-fenil-24. 4,-(trifluor-metil)-bifenil-4-il-(transz) 25. 4,-(trifluor-metil)-bifenil-4-il-(cisz) A következőkben részletesen ismertetjük a vegyületek előállítására alkalmazott szintézisutakat. Az A) reakcióvázlat szerint a megfelelő aldehidből indulunk ki. A szintézis eredményeként kapott tetralonok nátrium-tetrahidrjdo-borát segítségével redukálhatók a megfelelő alkoholokká (tetralolokká). E redukció szobahőmérsékleten, etanolos oldatban végezhető. A találmány szerintH(lll)rképletű vegyületek (céltermékek) ezekből'az alkoholokból állíthatók elő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
