194021. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 4-hidroxi -kumarin származékokat tartlmazó rodenticid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 194.021 2 úgy, hogy 4-hidroxi-kuinarinnal 160-170°C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk (R.S. Shadbolt és munkatársai; J. Chem. Soc. Perkin I 1976, 1190; J.S. Gillespie és munkatársai; Tetrahedron 31, 3 (1975); R. Sarges; J. Org. Chem. 40. 1206 (1975). Az A) reakcióvázlat kiinduló anyagai közül egyes benzaldehidek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők; a többi, szubsztituált benzaldehid szintézise nem jár nehézséggel. Így például az aldehidek szintézisére egyes esetekben a Somme let-reakció alkalmazható, melyet hexametilén-tetrainin segítségével hajtunk végre, olyan (111) képletéi vegyületek kiinduló aldehidjeinek előállítására, melyek furángyűríit tartalmaznak — például az 1 Táblázat 8 sorszámú vegyülete — a Vilsmeier-féle fcrmilezési reakció alkalmazható (főszfor-triklorid-oxid és dimetil-formamid együttes kölcsönhatásával). A 8 sorszámú vegyületliez szükséges aldehid előállításának kiinduló anyaga az l-bróm-4- (2-fuiil)-benzol, melyet úgy készítünk, hogy 4-brómanilint nátrium-nitrittel és sósavval daizotálunk, majd furánnal kapcsoljuk. Egyes találmány szerinti (111) képletű vegyületek előállíthatok a B) reakcióvázla szerint is, mely számításba veszi a cianocsoport érzékenységét. A (IV) képletűkiinduló anyag a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon készíthető. E bróm-számrazékot dimetil-formamidban réz(I)-cianiddal forralva jutunk az (V) képletű telítetlen nitrilhez, melyből a megfelelő (III) képletű céltermék 4-hidroxi-kumarinnal való kölcsönhatás útján, az 1 518 858 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módon állítható elő. A B) rekacióvázlat szerinti előállítást úgy módosíthatjuk, hogy a kiinduló anyag a (IV) képletű vegyületnek megfelelő keton, melyet dimetil-formamidban '60 C°-on réz(l)-cianiddal reagáltatva (VI) képletű cdán-tetralonhoz jutunk. Ennek karbonilcsoportját a C) reakcióvázlat szerint nátrium-tetrahidrido-boráttal redukáljuk, s az így kapott alkoholt 4-hidroxi-kumarinnal kapcsolva jutunk a megfelelő (III) képletű céltermékhez. A D) reakcióvázlat érdekessége abban áll, hogy figyelembe veszi a nitrocsoport érzékenségét, s ezért alkalmas nitrocsoporttal szubsztituált (III) képletű vegyületek előállítására. A diazo-metán használatával járó lépést az Arndt-Eistert módszerrel végezzük (Dann és munkatársai: Liebigs. Ann. Chem. 760 , 67, 19. jelű készítmény (1972). Ezután a redukciót és az így kapott alkohol-4-hidroxi-kumarinnal végbemenő kondenzációját a C) reakcióvázlat szerint végezzük. Az A)—D) reakcióvázlatokra példaként említjük a következő vegyületek előállítását. Az 1 és 2 sorszámú termékeket a B) reakcióvázlat szerint készítjük. A cisz- és transz-izomereket kromatográfiás eljárás segítségével különítjük el. A módosított B) reakcióvázlat felhasználható az 1 sorszámú termék előállítására. A 3, 5 és 6 sorszámú termékeket az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A 7 sorszámú terméket 4-bróm-benzaldehidből kiindulva az A) és B) reakcióvázlat kombinációjával készítjük. A 8 sorszámú terméket az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a kiinduló anyagként szükséges (VII) képletű aldehidet, amint fentebb említettük, 4-bróm-anilinből kündulva szintetizáljuk. A 9 sorszámú terméket a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A 10 sorszámú termék előállítása céljából ánizsaldehidből kiindulva az A) reakcióvázlat szerint készítjük a (VIII) képletű tetralont, ennek metoxicsoportját bróm hidrogénsawal való fonalás útján demetilezzük és az így kapott hidroxi-tetralont 4-klór-benzonitrillel kondenzálva a (IX) képletű vegyülethez jutunk. Ennek redukciója és az így kapott alkohol 4- hidoxi-kumarinnal végbemenő kondenzációja a C) reakcióvázlat szerint történik. A 11 sorszámú termék kiinduló anyaga is ánizsaldehid, azonban a — 10 sorszámú vegyület előállításához hasonlóan kapott — hidroxitetralont 4-bróm-benzil-kloriddal reagáltatva a (X) képletű vegyületté alakítjuk. Ezután a C) reakcióvázlatot követjük. A 12-16 sorszámú termékek előállítása céljából az A) reakcióvázlat módosításával, azaz az E) reakcióvázlat szerint járunk el úgy, hogy a tetralon köztiterrnékből képzett káliumsót szobahőmérsékleten, dimetil-formamidos oldatban a megfelelő benzil-halogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott, alkilezett nyersterméket kristályosítjuk, s a továbbiakban a C) reakció váz latot követjük. iA 17-19k sorszámú termékek előállításához szükséges keton-típusú köztitermékeket a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt módon készítjük. A 20 sorszámú terméket a Somme le t-reakcióval készített aldehidből, mint kiinduló anyagból az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A 21-22 sorszámú termékeket a Wittig- és Sommelet-reakció alkalmazásával készített aldehidből, mint künduló anyagból az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy a 22 sorszámú termék molekulájában lévő fenil-vinil szerkezeti egységet parahelyzetű, eletronvonzó csoportnak tekintjük. A 23 sorszámú termék előállításához szükséges (XI) képletű vegyületet az F) reakcióvázlat szerint építjük fel. A 4-bróm-klór-benzolból Grignard-reakdóval kapott fémvegyületet kadmium-kloriddal reagáltatjuk és az így nyert kadmium-származékot a megfelelő savkloriddal ketonná alakítjuk. (K.M. Patel és munkatársai; Tetr. Letters, 45, 4015 (1976), majd a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálva jutunk a (XI) képletű vegyülethez. A 24 és 25 sorszámú termékeket az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A kiindulóanyagként szükséges aldehidet 4-bróm-4’-(-trifluor-metil)-bifenilből készült litiumvegyület dimetil-formamidos hevítésével készítjük. Biológiai vizsgálatok A találmány szerinti vegyületeket és más szubsztituált 4-hidroxi-kumarin származékokat, melyek nem tartoznak a találmány tárgyához — így a brodifacoum -ot, difenacoum-ot és warfarin-t is — az alábbi példákban leírt módon vizsgáltuk. Az antikoaguláns hatás mérésére a protrombin időre vonatkoztatott EDí0 érték a legmegbízhatóbb módszer. Az LD50 érték a vegyület rodenticid hatása szempontjából lényeges. À vizsgálatok során kapott eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek az antikoagulánsoknak olyan, jelentős vegyületosztályát alkotják, amelynek létezését eddig nem is gyanították s e vegyületosztályhoz olyan vegyületek is tartoznak, melyek aktívabbak, mint a brodifacoum és sokkal hatásosabbak, mint a difenacoum. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
