194021. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 4-hidroxi -kumarin származékokat tartlmazó rodenticid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 194.021 2 D jelentése oxigénatom, —0-CH2-, — CH2 —CH2— —(CHj)j- vagy -CH'CH- csoport, azzal a feltétellel hogyha az (a) általános képletü csoportban X jelentése halogénatom és n” értéke 0, az esetben n’ értéke 1, és ha a (b) általános képletü csoportban n” értéke 1, D jelentése -O-CHyképletű csoport, Xjelentése halogénatom. az esetben n’ értéke 0 és ha D jelentése -C1H1H- képletü csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet és ha n” értéke 1 és D jelentése oxigénatom, az esetben X jelentése ciano- vagy trifluor-metil-csoport és n’ értéke 0 és ha R4 jelentése (c) általános képletü csoport n”jelentése 0 és Xjelentése halogénatom. A találmány szerinti vegyületek közül előnyös hatásúak azok, amelyek képletében R4 jelentése (a), (b) vagy (e) képletü feniléncsoportot tartalmazó szerkezeti egység Ha ez a feniléncsoport közvetlenül, vagy egy másik feniléncsoport útján, vagy egy oxigénatomon és egy másik feniléncsoport útján kapcsolódik a tetralingyűrűhöz, akkor az elektronszívó atomnak vagy csoportnak nem kell halogénatomnak lennie. Az ilyen, előnyös hatású vegyületek molekulájában az R4 szubsztituens két, egymáshoz kapcsolódó feniléncsoportot jelent, amelyek közül a külső, a belsőhöz képest para-helyzetben, például egy -O (CH2)n—, -(CH2)„~ psoport közvetítésével kapcsolódik, ahol n értéke 1 -3. Arra az esetre vonatkozóan, ha közvetítő csoport (CHj)n-, megjegyezzük, hogy ez j csoport 1-3, előnyösen 2-3, még előnyösebben 3 metiléncsoportból áll. A technika jelenlegi állásából nem nyilvánvaló és nem következik, hogy ez a csoport előnyös; továbbá technika jelenlegi állása nem szolgáltat halogénatommal helyettesített a-aralkilcsoporttal szubszttiuált hidroxi-kumarinok vegyületosztályára vonatkozó ismereteket, amelynek tagjaira a fenti, a technika jelenlegi állása szerint ismert, általános képletek vonatkoznak, továbbá arra vonatkozó közlést sem, hogy ilyen vermieteket előállítottak, vagy antikoaguláns hatásukat vizsgálták. Mindebből következik,, hogy e vegyü let osztály részletes vizsgálata eddig nem keltett érdeklődést, és saját megfigyeléseink időpontjáig nem tételezték fel, hogy a találmány szerinti előnyös aktív vegyületek közé tartoznak azon anyagok, amelyek fentebb említett, kötést közvetítő csoportjában a -(CH2)f|— csoportban n jelentése 1-2. A technika jelenlegi állása továbbá semmiféle közlést nem ismer arra vonatkozóan, hogy hasznos antikoaguláns hatással rendelkeznek olyan vegyületek, amelyek molekulájában az elektronszívó csoport a halogénatomtól különböző. A találmány szerint 4-hiroxi-kumarin-származékok felfedezése váratlan és értékesen bővíti a jelenleg rendelkezésre álló, rodentidd hatású 4-hidroxi-kumarin típusú vegyületek körét. Jóllehet a találmányunkban közölt ismeretek alapján egyes vegyületek szerkezeti szempontból hasonlónak tekinthetők a 3 957 824 számú Egyesült Államok beli szabadalmi leírásban közölt anyagokkal, e szabadalmi leírás vagy a technika jelenlegi állása nem tartalmaz olyan ismereteket, amely a szakembert a találmány szerinti vegyületekre rávezeti. A találmány szerinti vegyületek közül példaként megemlítjük azokat,"amelyekben R4 jelentése egy (d), (j), (k), vagy (o) általános képletü csoport, a képletekben n’ értéke 0 vagy 1, n értéke 0,1,2 vagy 3. A találmány szerinti, előnyös vegyületek valamenynyien (I) általános képletü 4-hidroxi-kumarin származékok, amelyek molekulájában az R olyan 3-helyzetben szubsztituált tetra-lingyűrüt jelent, ahol a (Hl) általános képletü vegyületben lévő R4 szubsztituens következtében a vegyületek gátolják a K vitamint és a 2,3-epoxid-reduktázokat. Újabban közölték, hogy a brodifacoum, difencoum és warfarin is rendelkeznek e gátló hatással (Fasco és munkatársai: J. Biol. Chem. 257, 11210 (1982), Park és munkatársai: Bio). Pharmac. 31, 3635 (1982). Anélkül, hogy indokolatlanul elméleti megfontolásokra korlátozódnánk, úgy gon dőljük, hogy az (I) általános képletü molekulák 3- helyzetű R csoportját - R4 csoportot beleértve - előnyösen úgy kell meghosszabbítani, hogy lényegében ne haladja meg a K vitamin fitil-oldalláncának hosszúságát, s így elérjük a véralvadást gátló hatást. Amint fentebb jeleztük, bizonyos molekuláris sajátságok szükségesek ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületek gátló hatással rendelkezzenek, egy olyan R4 szubsztituens a tetralingyűrűn, mely végállású atomként vagy csoportként lágy elektronvozó csoportot hordozó aromás jellegű csoportot, azaz feniléncsoportot vagy ezzel egyenértékű, heterodkiusos csoportot tartalmaz és így az R4 szubsztituensen belül polarizálható szerkezeti egységként szerepel; lényeges továbbá, hogy R4 térbeli kiterjedése — azaz forgási térfogata, mely lényegében nem nagyobb, mint a fenilcsoportté — is korlátozott. Mindezek a molekuláris sajátosságok szükségesek ahhoz, hogy az adott vegyület a véralvadás folyamatát gátolja. A megkívánt kötődési képességet előnyösen úgy érhetjük el, hogy az R4 csoporton belül polarizálható (inkább, mint már előzetesen polarizált) szerkezeti egységet biztosítunk, amely a végállású feniléncsoport para-helyzetében elektronszívó atomot vagy csoportot tartalmaz. Az R csoport kívánt megnyújtását úgy éljük el, hogy ezt a polarizálható szerkezeti egységet a tetralingyűrű 3-helyzetéhez egy lineáris csoporttal vagy feniléncsoportta) (mely uttóbbi közvetlenül kapcsolódik a tetralingyűrűhöz) csatlakoztatjuk. A térbeli kiterjedést azáltal korlátozzuk, hogy az R4 csoportban az orto- és meta-helyzetű szubsztitúciót elkerüljük, azzal a kivétellel, hogy egy kis méretű halogénatom (fluor vagy klóratom) jelenléte megengedhető a végállású feniléncsoport meta-helyzetében. A találmány szerint tehát előnyösek azok a vegyületek, amelyek (111) általános képletében R4 jelentése a (p) általános képletü csoport — a képletben Hal jelentése fluor- vagy klóratom. X jelentése lágy elektronszívó atom vagy csoport előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy —CN vagy —CF3 csoport, és D jelentése -CH=C(l- -0-CH2-, CH2~CH2, -(CH2)3-csoport vagy oxigénatom. Magától értetődik továbbá, hogy a D csoportot tartalmazó lánc előnyösen csak olyan kiterjedésű lehet. hogy az (I) képletben lévő R szubsztituens tetra- Üngyűrűjének 3-heIyzetű helyettesítésével a molekula megnyúlása nem haladhatja meg a K vitamin fitil-oldalláncának kiterjedését. Mindezen szerkezeti sajátságok következtében a 4-hidroxi-kumarin származék molekulájában egy lipofil csoport képes biztosítani a biológiai kötődést a véralvadás folyamatának befolyásolása során. Azon megfigyeléseink, hogy jelen kell lennie égy végállású „lágy” elektronszívó csoportnak és az R4 szubsztituens — amely az előbbi csoportot tartalmazza — térbeli kiterejdése korlátozott, továbbá az a megállapításunk, hogy az R4 csoport változtatható ugyan, azonban olyannak kell lennie, hogy az R szubsztitu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
