194021. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 4-hidroxi -kumarin származékokat tartlmazó rodenticid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 194.021 2 A találmány tárgya rodenticid készítmények, amelyek hatóanyagként új (III) általános képletü 4-hidroxi-kumarín-származékot tartalmaznak. A találmány tárgyához tartozik továbbá a (III) általános képletű vegyilletek előállítása is. A (III) általános képletü vegyi) lelek antikoaguláns hatással rendelkeznek. A (III) általános képletben R4 jeletnése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoport, n' értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1, Y jelentése klóratom, D jelentése oxigénatom, -0 -CHj-í — CH2— CHj—, - (CI12)3- vagy - CllhCH— csoport, azzal a feltétellel, hogyhaz az (a) általános képletü csoportban X jelentése halogénatom és n’‘ értéke 0, az esetben n’ értéke 1, és ha a (b) általános képletű csoportban n” értéke 1, D jelentése - 0-CH2— képletű csoport, X jelentése halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha Djelentése -CH=CH~ képletű csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet, és ha n” értéke 1 és Djelentése oxigénatom, az esetben X jelentée ciano- vagy trifluor-metil-csoport és n’ értéke 0, és ha R’ jelentése (c) általános képletű csoport, n" jelentése 0 és X jelentése halogénatom. Az antikoagulánsok a véralvadás mechanizmusát befolyásolják és ez a sajátságuk kémiai szerkezetük következménye. Egyes (I) általános képletű 4-hidroxi-ku marin származékok jól ismert antikoaguláns hatóanyagok és rodenticid célra sikeresen alkalmazzák. Rodenticid hatásuk antikoaguláns sajátságuk következménye. Ha az (I) képletű vegyületben R jelentése -CH(C6H5)-CH2—CO-CH3 csoport, akkor a képlet a warfarint ábrázolja, amely általánosan ismert rodenticid. További 4-hidroxi-kumarin származékok, mint a warfarin „második generációjának” kifejlesztése céljából a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás olyan 4-hidroxi-kumarin származékokat ismertet, amelyekben R jelentése az (s) általános képletű csoport - ahol R1 és RJ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, vagy előnyösen 1 —6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, R3 jelentése halogénatom, vagy — előnyösen legalább 2, még előnysebben 5-12 szénatomos — egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport cikloalkilcsoport, aralkil-, előnyösen o-aralkilcsoport továbbá— adott esetben halogénatommal, előnyösen para-helyzetű halogénatommal helyettesített — fenilvagy fenoxicsoport; és m értéke 1 vagy 2. A 4 035 505 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás olyan rodenticid készítményeket (csalétkeket) hoz nyilvánosságra, melyek hatóanyagként egy fentiekben meghatározott vegyületet tartalmaznak valamilyen vivőanyaggalegyütt. Ilyen típusú 4-hidroxi-kumarinok - elsősorban olyan származékok, amelyek a difenil- vagy 4-brómdifenil szerkezeti egységet tartalmazzák, ezek közismert neve a dífenacoum, illetve brodifacoum — egy idő óta fontos kereskedelmi termékek, mivel olyan rodenticid készítmények hatóanyagai, melyek warfarinnal szemben ellenálló rágcsálókra is• hatásosak. A technika jelenlegi állása szerint leghatékonyabb antikoaguláns rodenticid a brodifacoum, amelynek (s) csoportot tartalmaz (I) képletében R3 4-brómfenil-csoportot jelent. E vegyület szerkezet felhívja a figyelmet a tetralingyúrú helyettesítőjének szabad végén lévő halogénatom esszenciális fontosságára: ez a halogénatom egy benzolgyűrűhoz kapcsolódik, a benzolgyűrü pedig szükségszerűen egy fenilén-csopőrt útján kötődik a tetralingyűrűhöz. Más szavakkal kifejezve a lényeges szerkezeti elem egy végállású halogén atommal helyettesített bifenilcsoport. A brodifacoum jelenleg a legfontosabb, kereskedelmi forgalomban lévő termék a rágcsálók irtására, mivel a warfarinnal szemben ellenálló rágcsálókra is hat (M. Hadler és R.S. Shadbolt: Nature 253, 275 (1975). Az antikoaguláns 4-hidroxi-kumarin vegyületek fejlesztése eddig olyan származékokra korlátozódott, amelyek fenti (s) csoportot tartalmazó (I) képletében R jelentése vagy egy meghatározott fenilcsoportot mint az eredeti warfarin esetében — vagy egy mégha tározott bifenilcsoportot — mint a későbbi difenaco um és brodifacoum típusú vegyületek esetében tar talmazó szerkezeti egység. A technika jelenlegi állása szerint nyilvánvaló, hogy az eddig antikoaguláns hatásúnak talált 4-hidroxi-kumarin-száruiazékok R cső portjának jelentésében végzett korlátozások alapján feltételezhető, hogy csak két olyan szerke/ettípus van, amelyen belül antikoaguláns hatású 4-lúdroxikumarin vegyületek találhatók. Ennek következtében a szakember számára úgy tűnik, hogy nincsen értelme további kutatásoknak e típusokon kívül. Legjobb tudomásunk szerint mindeddig nem jelent meg közlés további kutatásokról, vagy olyan közlés, amely szerint érdemes végezni további vizsgálatokat. Meglepő módon úgy találtuk, hogy vannak e^yéb, a technika jelenlegi állása szerint ismeretlen, hatásos vegyületek, s ezek közül előnyösek azok a származékok, amelyek molekulájában R3 eddigi bifenilszerke zete helyett két, para-para helyzetű feniléncsoport kapcsolódik egymáshoz egy lineáris csoport közvetítésével — és egy végállású, elektronvonzó atom vagy csoport az R3 szubsztituenst polarizálható jellegűvé teszi; e csoport térbeli kiterjedése korlátozott. A polarizálható jelleg elsősorban ennek az atomnak vagy csoportnak tulajdonítható» azonban a tetralingyűrű szubsztituense egészében véve polárossá válik és ennek következményeként lép fel az antikoaguláns hatás. Azt találtuk, továbbá, hogy hasonló molekuláris sajátságok — amelyek megfigyelésük alapján az antikoaguláns hatékonyság eléréséhez lényegesek - más módon is biztosíthatók, mint két, egymással kapcsolódó feniléncsoporttal, s ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alábbi, széleskörű meghatározása olyan vegyületekre is vonatkozik, amelyek molekulájában a tetralingyűrű szubsztituense nem feltételenül két, egymással közvetlenül kapcsolódó feniléncsoport. A találmány tárgyához tartozik a (III) általános képletü 4-hidroxi-kumarin származékok előállítására szolgáló eljárás is. A képletben R4 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1, Y jelentése klóratom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
