193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
Gyógyszerformák (adagolási formák) Az (I) általános képletű, 3-hidroxi-morfinán-származékokból származó prodrugokat a fájdalom kezelése céljából bármilyen módon adagolhatjuk, amely lehetővé teszi a hatóanyag eljutását a hatóhelyre az emlős szervezetében. A találmány szerinti hatóanyagok tehát bármely — jelenleg rendelkezésre álló — módon adagolhatok, a szokásos terápiás gyakorlat szerint, akár önmagukban, akár más gyógyszerekkel kombinálva. A találmány szerinti prodrugok önmagukban is adagolhatok, általában azonban valamilyen vivőanyaggal összekeverve alkalmazzuk. A vivőanyagot a gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően az adagolás választott útja határozza meg. Az alkalmazandó adag természetesen ismert faktoroktól függ. Ilyen tényezők: az adott hatóanyag hatástani jellemzői, valamint az adagolás módja és útja, a beteg kora, egészségi állapota és testsúlya; a tünetek jellege és súlyossága, egyidőben végzett más kezelések természete; a kezelés gyakorisága; valamint az elérni kívánt hatás. A prodrug napi adagja általában 1 testsúly-kg-ra számítva körülbelül 0,1—50 mg lehet. Ha a találmány szerinti hatásosabb vegyületeket alkalmazzuk, akkor rendszerint naponta 0,1—20 mg/testsúly-kg — amelyet napi 2—4 részre elosztva vagy késleltetett felszabadulási alakban adagolunk - elegendő a kívánt eredmények eléréséhez. A belső adagolásra alkalmas gyógyszerformák (adagolási formák, készítmények) körülbelül 0,5—500 mg prodrugot tartalmaznak adagolási egységenként. Ezekben a gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletü prodrug általában 0,5—95 tömeg% menynyiségben van jelen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti prodrugokat orálisan szilárd gyógyszerformában — így kapszulák, tabletták és porok alakjában — vagy folyékony adagolási formában, például elixirek, szirupok és szuszpenziók formájában adagolhatjuk. A zselatinkapszulák az (I) általános képletű prodrugot poralakú vivőanyaggal keverve tartalmazzák. Ilyen vivőanyag például a laktóz, szaccharóz, mannit, keményítő, cellulózszármazékok, magnézium-sztearát és sztearinsav. Hasonló hígitószerek alkalmazhatók a tabletták sajtolása céljából. Mind a tabletták, mind a kapszulák előállíthatok késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformaként, abból a célból, hogy a hatóanyag egyenletes és folyamatos felszabadulását több órán át biztosítsák. A préselt tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmszerűen abból a célból, hogy kellemetlen ízüket kiküszöböljük, és a tablettát a környezeti hatásoktól megvédjük; vagy elláthatjuk bélben oldódó bevonattal azon céllal, hogy a tabletta szelektív módon a gyomor-béltraktusban essék szét. 17 10 Az orális adagolás céljára szánt, folyékony gyógyszerformák színező és Ízesítő anyagokat tartalmazhatnak, hogy a beteg szívesebben bevegye. A megfelelő gyógyszerészeti vivőarlyagck leírása a következő helyen található: „Remington’s Pharmaceutical Scienses", (szerk.: A. Osol); e kézikönyv e szakterület standardjának tekinthető. A találmány szerinti vegyületek célszerű adagolási formáit az alábbiakban részletesen leírjuk. Kapszulák előállítása Nagyszámú kapszulát állítunk elő úgy, hogy szabványszerű, kétrészes, keményzselatin-kapszulákat megtöltünk egyenként 75mg porított (I) általános képletű prodrug, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát keverékével. Lágyzselatin-kapszulák előállítása Az (I) általános képletű prodrugot szójababolajjal elkeverjük, és e keveréket dugatyt\us szivattyú segítségével zselatinba fecskendezzük. így olyan lágy zselatinkapszu- Ia kát állítunk elő, amelyek mindegyike 75 mg p'odrugot tartalmaz. A kapszulákat petrolélerrel mossuk, majd szárítjuk. Tabletták előállítása Nagyszámú tablettát állítunk elő a szokásos eljárással úgy, hogy az adagolási egység 75 mg (I) általános képletű prodrugot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg búzakeményítőt és 98,8 mg laktázt tartalmazzon. A tablettákat megfelelő bevonattal látjuk el, hogy ízletesebbek legyenek, és felszívódásuk késleltetett ütemben menjen végbe. Végbélkúpok előállítása A prodrugot 80% polietilén-giikol 100, 15% polietilén-giikol 4000, 0,15% metil-paraben, 0,05% propil-paraben és 4,8% víz megömlesztett keverékéhez adjuk olyan mennyiségben, hogy a hatóanyag a massza 3 grammjára számítva 75 mg mennyiségben legyen jelen. Az olvadékot végbélkúp-öntő formába öntjük, s így 3 g tömegű kúpokat állítunk elő. A kúpokat megszilárdítás céljából fagyasztjuk, majd csomagoljuk. Szuszpenzió előállítása Orális adagolás céljára olyan vizes szuszpenziót állítunk elő, amely 5 milliliterenként 75 mg finom eloszlású prodrugot, 200 mg karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 mg szorbitoldatot (az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti minőségben) és 0,025 ml vanillint tartalmaz. Injekciós készítmény előállítása Befecskendezésre alkalmas parenterális készítményt úgy állítunk elő, hogy 1 tömeg% hatóanyagot az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerinti injekciós nátrium-klorid-oldatban feloldunk, és az oldat pH-értékét 6-7-re állítjuk. Az oldatot a szokott módon sterilizáljuk, vagy — ha a prodrug vizes oldatban nem stabilis — a prodrugot fiolákban liofi-18 193995 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
