193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 19 lizáljuk, és közvetlenül a befecskendezés előtt hígítjuk vízzel. A találmány szerinti prodrugok hasznossága A vizsgálati eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű új vegyületek alkalmasak arra, hogy a 3-hidroxi-morfinánok biológiai hasznosulását orális adagolás útján megnöveljék. Vizsgálati módszer Kísérleteket végeztünk a találmány szerinti 3-hidroxi-morfinán-származék-prodrugok kiértékelésére: többek között megmértük hidrolízisük sebességét patkányban és emberi vérplazmában; valamint a 3-hidroxi-morfinánok biológiai hasznosulását patkányokban és kutyákban a prodrug orális adagolása után. A 3-hidroxi-morfinánok koncentrációját nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel határoztuk meg, elektrokémiai detektálás segítségével. Ez a detektor a 3-as helyzetben kapcsolódó, fenolos hidroxilcsoportot jelzi, viszont nem detektálja azokat a prodrugokat, amelyekben a 3-as hidroxilcsoportot származékká alakítottuk A plazmakoncentrációkat oldószeres extrakció segítségével határoztuk meg. A plazmában végbemenő hidrolízis A prodrugot friss plazmához adtuk (a plazma levétele után 24 órán belül) 0,28 mikromól koncentrációban, utána 37°C hőmérsékleten inkubálást végeztünk, és mértük a gyógyszer (3-hidroxi-morfinán-származékok) hidrolízis következtében végbemenő felszabadulásának sebességét. A 3-hidroxi-morfinán-származékok biológiai hasznosulása orális adagolás után Patkányoknak és kutyáknak intravénásán és orálisan adagoltunk 3-hidroxi-morfinánokat; az (I) általános képletű prodrugokat orálisan adagoltuk. Általában közvetlenül az adagolás előtt készült vizes oldatokat alkalmaztunk, néhány kutyának azonban az eredeti gyógyszert (azaz 3-hidroxi-morfinán-származékot) vagy a prodrugot szilárd formában adagoltuk. A vérplazmát összegyűjtöttük és fagyasztott állapotban tartottuk a 3-hidroxi-morfinán-származék koncentrációjának méréséig. Minden egyes állat esetében kiszámítottuk azt a területet (AUC), amely a 3-hidroxi-morfinán-származék koncentrációjának az időtől való függését ábrázoló görbe alatt helyezkedett el. A 3-hidroxi-morfinan-származék biológiai hasznosulását (F) a következő egyenlettel számítottuk ki: F = ..„„oralis ' . iv AUC x Dózis ,7Tnív _ / . oralis AUC x Dózis-x 100% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 F jelenti az adagolt dózis plazmába felszívódott hányadának százalékos mennyiségét. A viszonylagos biológiai hasznosulást (RB = „relative bioavailabity”) úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk az adott 3-hidroxi-morfinán-származék prodrug-alakjának orális adagolása utáni biológiai hasznosulását ( F pro) az eredeti 3-hidroxi-morfinán-származék-gyógyszer orális adagolása utáni biolágiai hasznosulással (F,/r„g): 20 RB F pro Fdrug A nalbufin esetében kapott eredmények A nalbufin orális adagolás utáni biológiai hasznosulása és a prodrug-alak in vitro plazmában való hidrolízise sebességének szempontjából a kutya közelebb állt az emberhez, mint akár a patkány, akár a majom. A IV. táblázat mutatja a nalbufin biológiai hasznosulását százalékosan kifejezve több állatfajban. A nalbufin biológiai hasznosulása szempontjából a kutya (5,4%) hasonlít legjobban az emberhez (14%) a vizsgált állatfajok közül. IV, tablazat Orálisan adagolt nalbufin biológiai hasznosulása (a dózis %-ában, átlagos ± SE) Patkány 2,7 ± 0,4* Kutya 5,4 ± 0,9^ Máj om 0,9 + 1,6b Ember 14,0° a = 20 mg/testsúly-kg (a következőkben mg/kg) nalbufin b = 4 mg/kg nalbufin c = 45 mg tablettában vagy oldatban. Az V. táblázat mutatja két nalbufin-prodrug hidrolízisének felezési idejét különböző állatfajok plazmájában. Mind az 1. példa szerint előállított nalbufin-3- ( aceti I -szalicilát) esetében, mind a 2. példa szerint előállított nalbufin-3-antraniIát-hidroklorid esetében a kutyák plazmájában végbemenő hidrolízis felezési ideje közelíti meg legjobban az emberi plazmában végbemenő hidrolízis felezési idejét.
