193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott olajat 10 ml n-propanolban oldjuk, és kristályosodni hagyjuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 3,5 g hozammal kapjuk a címszerinti vegyületet, olvadáspontja: 212—215°C. 4. példa Nalbufin-3- (4-amino-benzoát) [(I) általános képletü vegyület, amelyben X = 4- -NH2, és Y = H] előállítása (példa a „D” módszer alkalmazására) Az „A" módszert követve nalbufin-3-(4- -nitro-benzoát)-ot állítunk elő, amelynek olvadáspontja n-propanolból való átkristályosítás után 161 — 162°C. E vegyület 6 g menynyiségét 200 ml etanolban oldjuk, 12 ml ecetsavat, és utána 0,5 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk hozzá, és az elegyet Parr-készülékben 310 kPa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot 100 ml vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. A csapadékos terméket szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk. így 5,0 g nyersterméket kapunk, olvadáspontja: 212—214°C, amelyet etil-acetátból átkristályosítva (1 g nyerstermékre 10 ml oldószert alkalmazunk) a címszerinti terméket 3,8 g hozammal kapjuk, olvadáspontja: 218—219°C. 11 12. példa Nalbufin-3- (N-metil-antranilát) -hidroklorid [(I) általános képletéi vegyület, amelyben X = 2-NHCHj.HCl, és Y = H] elő- 5 állítása (példa a „B" módszer alkalmazására) 7,14 g (0,02 mól) nalbufin,5,38g (0,03 mól) N-metil-izatoesavanhidrid, 600 mg (0,005 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 10 35 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át olajfürdőben 55—60°C hőmérsékleten hevítjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá. A( szilárd, kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Az így kapott 8,0 g ter- 15 méket 30 ml éterrel alaposan átdolgozzuk, majd egymás után kétszer n-propanolból átkristályosítjuk. így 3,65 g címszerinti bázisterméket kapunk, olvadáspontja 145— 146°C. 20 E terméket úgy alakítjuk át a monohidrokloridjává, hogy tetrahidrofurános oldatához 1 ekvivalens hidrogén-klorid-gáz éteres oldatát adjuk. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. Így 3,4 g hozammal 25 kapjuk a címszerinti hidrokloridot, olvadáspontja: 202°C (felhabzás közben). Az 1—4. példákban leírt vegyületeket, valamint további, a fentebb leírt szintetikus módszerekkel előállított vegyületeket, és a 30 nalbufinból ilyen eljárásokkal előállítható vegyületeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. 12 I. táblázat (IB) általános képletu vegyületek Példa X Y Az 1 ^ elő-Bázis/ Olvadásszama helyzete helyzete állítás /hidropont módszere klorid °C 1 . 2 CH3CO2-H A bázis 172-3 2. 2-nh2 H B hidroklorid 254 3. 4 CH3CONHH C bázis 212-4 4. 4-nh2 H D bázis 218-9 5. 4 CH30-H A hidroklorid 234 (b) 6. 2 CH3O- 5 CH3OA hidroklorid 211 (b) 7. 3 CH3O- 5 CH3OA bázis 140-2 8. 3-nh2 H D dihidroklorid 216-18 9. 3 CH3O- 4 CH3OA bázis 132-4 10. 2 CH3O- 4 CH3OA bázis 162-4 11 . 2-OH H C bázis 158-9 12. 2 CH3NHH B hidroklorid 202 (b) 14. 2 CH3CONHH B 16. 3 ch3ch2o-H A 18. 2 CH3(CH2)2C0NH- 3 ch3ch2o-C 19. 2 HCONHH B 22. 3 CH3C02- 5 CH3(CH2)30-C 7
