193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 23. és 24. példa Naloxon-3-antranilát előállítása [(I) általános képletű vegyület, hol R = allil; R1 = -OH; R2 = =0; R3 és R4 együttesen -O---; X = 2-NH2; és Y = H] (példa a „B” módszer alkalmazására) A 2. példában leírt „B” módszert követve 6,62 g (0,02 mól) naloxon, 4,9 g (0,03 mól) izatoesavanhidrid, 0,6 g (0,005 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 20 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át 60°C-on melegítve 8,0 g nyers bázisterméket kapunk, olvadáspontja: 199—201°C. Ezt a terméket előbb etil-acetátból (hozam 6,9 g, olvadáspontja: 200— 201°C), utána pedig metoxi-etanolból kristályosítjuk, s így 5,4 g naloxon-3-antranilátot kapunk, olvadáspontja: 206—207°C. A VRK-vizsgálat szerint (szilikagélen, a kifejlesztéshez etil-acetátot alkalmazva) a termék egységes, R;-értéke 0,65. A bázis átalakítható a monohidrokloriddá, amelyet etanolból átkristályosítva 5,4 g hozammal kapunk, olvadáspontja: 233°C (felhabzás közben). 25. példa Naloxon-3- (acetil-szalicilát) -hidroklórid előállítása [(I) általános képletű vegyület, ahol R = allil. R1 = -OH; R2 = -O; R3 és R4 együttesen -O---; X = 2 - helyzetű -CH3C02-; és Y = H] (példa az „A" módszer alkalmazására') Az 1. példában leírt „A” módszer alkalmazásával 10 millimól naloxonból 4,1 g címszerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 262—263°C. 26. példa Naltrexon-3-antranilát előállítása [(I) általános képletű vegyület, ahol R = ciklopropil-metil-csoport; R1 = -OH; R2 = -O R3 és R4 együttesen = -O---; X = 2-NH2; Y = H] (példa a „B" módszer alkalmazására) A 2. példában leírt „B" módszer szerint eljárva 3,45 g (0,01 mól) naltrexon, 1,63 g (0,01 mól) izatoesavanhidrid és 0,25 g (0,002 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml dimetil-formamidos oldatát reagáltatva 1,5 g címszerinti nyers terméket kapunk. A tisztítást n-propanolból való kétszeres átkristályosítással végezzük, olvadáspontja: 181 — 182°C. 27. példa Naltrexon-3- (acetil-szalicilát) - hidroklorid előállítása [(I) általános képletű ve-13 gyület, ahol R jelentése ciklopropil-metil-csoport; R1 = -OH; R2 = =0; R3 és R4 együttesen = -O---; X = 2-helyzetű, -CH3C02-; és Y = H] (példa az „A" módszer alkalmazására) Az 1. példában leírt „A" módszer alkalmazásával 10 millimól naltrexonból 3,9 g címszerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 247—248°C. 28. példa Oximorfon-3-antranilát előállítása [(I) altalános képletű vegyület, ahol R = -CH3; R1 = -OH; R2 = -O; R3 és R4 együttesen = -O— ; X = 2-NH2; és Y = H] (példa a „B” módszer alkalmazására) A 2. példában leírt „B" módszert követve 10,C g (0,033 mól) oximorfon, 7,01 g (0,043 mól) izatoesavanhidrid, 1,2 g (0,01 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 50 ml dimetil-formamid oldatát 5 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott 8,1 g súlyú nyersterméket etil-acetátból kétszer átkristályosítva 7,05 g hozammal jutunk a címszerinti vegyülethez, olvadáspontja: 225—227°C. 29. példa Butorfanol-3-antraniiát előállítása [(I) általános képletű vegyület, ahol R = ciklobutil-metil-csoport; R1 = -OH; R2 = H; R3 és R4 két H; X = 2-NH2; és Y = H] (példa a „B” módszer alkalmazására) A 2. példában leírt „B” módszert követve 1,3 g (3,97 mmól) butorfanol, 0,71 g (4,37 mmól) izatoesavanhidrid, 0,5 g (4,37 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 10 ml dimetil-fo rnamid oldatát 5 órán át 55°C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott 1,6 g nyersterméket, amelynek olvadáspontja 167—171°C 5 ml n-propanolból átkristályosítva 1,3 g hozammal jutunk a címszerinti vegyülethez, olvadáspontja: 177—179°C. A VRK-vizsgálat szerint ((kifejlesztve aceton és hexán 35:65 arányú elegyével) a termék egyetlen foltot ad. amelynek Rfértéke 0,45. A 23—29. példákban leírt vegyületeket és egyéb olyan vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Y jelentése hidrogénatom (a többi betűszimbólum jelentése pedig az egyes oszlopokban található), a fentiekben leírt szintetikus módszerekkel állítottunk elő, és a II. táblázatban foglaltuk össze. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
