193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 tammal végezzük. Ha katalizátorként Raney-nikkelt alkalmazunk, akkor 690—6900 kPa nyomástartományban dolgozunk, szobahőmérséklettől 100°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, 5—24 órás időtartammal. A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a (X) általános képletü vegyületek szintén az (I) általános képletü vegyületek körébe tartoznak. Az „A” módszer felhasználható arra, hogy a (III) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-származékokat nitro-benzoil-kloriddal reagáltatva az (IA) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-(nitro-benzoát)-észterekhez — a képletben R, R1, R2, R3, R4 és Y jelentése a fentiekben megadott — jussunk. A „C" módszer is alkalmazható arra, hogy a (III) általános képletü 3-hidroxi-moríinán-származékokat valamilyen nitro-benzoesaval reagáltatva nitro-benzoát-észtereket kapjunk. Azok a nitro-benzoil-kloridok és nitro-benzoesavak, amelyeket a nitro-benzoát-észterek előállítása céljából kiinduló anyagokként alkalmazunk, ismertek. Az (IA) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-nitro-benzoát-észterek hasznos közbenső termékek az (I) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-amino-benzoát-észterek előállítása során. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Nalbufin-3- ( acetil - szál ici lát) [(I) általános képletü vegyület, amelyben X = 2- -helyzetü CH3C02- és Y = H] előállítása (példa az „A” módszer alkalmazására) Gömblombikban 35 ml diklór-metánban 3,57 g (0,01 mól) nalbufint oldunk, hozzáadunk 1,11 g (0,011 mól) trietil-amint, majd az oldatot 0—5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz erőteljes keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 0—5°C hőmérsékleten 25 ml diklór-metánban oldott 2,18 g (0,011 mól) acetil-szalicilsav-kloridot csepegtetünk, utána a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ekkor a vékonyréteg-kromatogrammal végzett vizsgálat (amelyhez abszorbensként szilíkagélt, és a kifejlesztéshez etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk) azt mutatja, hogy a kívánt termék képződött, és a nalbufinnak csak nyomnyi mennyisége maradt meg. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, utána vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel, szűrjük, és levegőn megszárítjuk. így 4,6 g címszerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 165—168°C. A vékonyréteg-kromatogramm (az alábbiakbam.VRK) vizsgálat szerint á termék R/ értéke 0,22; és 0,01 és 0,09 R/-értékü szennyezéseket tartalmaz. Ezt a nyersterméket közepes nyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amelyhez 15—25 mikron méretű szili-9 6 kagélt használunk 50 mm átmérőjű, 330 mm hosszúságú oszlopban. A terméket diklór-metánban oldva visszük az oszlopra. Az eiuálást hexán és aceton 70:30 arányú elegyével végezve 3,6 g tiszta, címszerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 172—173°C, amely a VRK-vizsgálat szerint egyetlen, 0,22 Rf-értékű folttal jelentkezik. Az analitikai magasnyomású folyadék-kromatogramm szerint a termék tisztasága 99%-nál nagyobb. 2. példa Nalbufin-3-antranilát-hidroklorid [(I) általános képletü vegyület, amelyben X = 2- -NHZ.HC1, és Y = H] előállítása (példa a „B" módszer alkalmazására) 50 ml térfogatú gömblombikban 3,57 g (0,01 mól) nalbufin, [(III) általános képletű vegyület] 1,96 g (0,012 mól) izatoesavanhidrid ((V) általános képletü vegyület], 0,12 g (0,001 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 25 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában, olajfürdőben 5 órán át 55— 60°C hőmérsékleten melegítjük, utána az olajfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk. Ekkor sűrű, kristályos csapadék válik ki, amelyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyunk, majd szűrjük, vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk. így 4,2 g hozammal jutunk a nyerstermékhez, amely a VRK-vizsgálat szerint (szili - kagélen, a kifejlesztéshez etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva) 0,6 Rf-értékű foltot ad, és egy 0,16 Rj-értékű szenynyezést tartalmaz. E terméket díklór-metánban oldva csontszénnel kezeljük, hogy a drappos színét derítsük. A diklór-metán lepárlása után fehér, kristályos terméket kapunk, amelyet etil-acetátbpl átkristályosítva 4,0 g címszerinti 'bázisterméket kapunk, olvadáspontja: 205—206°C, a VRK-vizsgálat szerint egységes, Rpértéke 0,6. A magasnyomású folyadék-kromatogramm (a következőkben HPLC) szerint a termék 99%-os tisztaságú. A bázist úgy alakítjuk át monohidrokloridjává, hogy 10,0 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 2,0 g 20%-os etanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A monohidroklorid fehér kristályok alakjában kicsapódik, szűrjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 4,1 g hozammal jutunk a címszerinti hidrokloridhoz, olvadáspontja: 254°C. 3. példa Nalbufin-3-(4-acetamido-benzoát) [(I) általános képletü vegyület, amelyben X = 4- -helyzetű CH3CONH-, és Y = H] előállítása (példa a „C" módszer alkalmazására) 75 ml diklór-metánban 1,79 g (0,01 mól) 4-acetamido-benzoesavat [(VIII) általános képletü vegyület], 2,27 g (0,011 mól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,2 g 4-(dimetil-amino)-piridint oldunk, utána 3,57 g (0,01 mól) nalbufint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kicsapódott 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
