193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 finán-származékot valamilyen izatoensavanhidrid-származékkal reagáltatjuk; ezt a módszert a B) reakcióvázlat ábrázolja. A „C" módszer az (I) általános képletü vegyületeknek olyan előállítási eljárását jelenti, amelynek során a megfelelő 3-hidroxi-morfinán-származékot egy szubsztituált benzoesavval reagáltatjuk; ezt a módszert a C) reakcióvázlat szemlélteti. Az A) reakcióvázlatban a nalbufin olyan (III) általános képletü vegyület, amelyben R jelentése ciklobutil-metil-csoport, R' és R2 jelentése hidroxilcsoport, és R , valamint R4 együttesen -O--- csoportot jelentenek; a (IV) általános képletü vegyületben Z jelentése klóratom vagy XYC6H3-C0-0- általános képletei csoport, ahol X és Y jelentése a fentiekben meghatározott, vagy alkil-C02- vagy alkil-0-C02- általános képletü csoport. Az „A” módszerrel állíthatók elő azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, X jelentése -OR6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -COR8 csoport, ahol Rs jelentése a fentiekben megadott. Az „A" módszer végrehajtása során egy (III) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-származékot egy (IV) általános képletü szubsztituált benzoil-kloriddal, benzoesavanhidriddel vagy vegyes anhidriddel, amelyben X jelentése a hidroxilcsoporttól vagy az -NHR6 csoporttól eltérő, aprotikus (protonmentes) oldószerben, például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, valamilyen szerves bázis — például trietil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin vagy egy szervetlen bázis — például nátrium-karbonát — jelenlétében reagáltatunk. Az aktivált benzoesavszármazék megfelelő oldószerrel készült oldatát a 3-hidroxi-morfinán-származék azonos oldószerrel készült oldatához adjuk, amely a bázist is tartalmazza. E reakciót 0°C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, általában 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban, 0,5 órától 24 óráig terjedő időtartammal, általában 5—20 órán át végezzük. A „B" módszerrel állítjuk elő azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-es helyzetű -NHR6 csoport. A „B” módszer végrehajtása során egy (III) általános képletü 3-hidroxi-morfinán-származékot poláris, aprotikus oldószerben — így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidonban, N,N-dimetil-acetamidban vagy tripirrolidino-foszfin-oxidban — oldunk, és ehhez az oldathoz adjuk az (V) általános képletü izatoesavanhidrid-származékot, majd utána egy katalizátort, például a (VI) képletü 4-(dimetil-amino) - piridin t, 4-pirrolidino-piridint vagy 4-piperidino-piridint. Ezután az oldatot 1 —5 órán át nitrogénatmoszférában 50— 150°C hőmérsékleten melegítjük. 7 A „B" módszer végrehajtása során a különböző Rb csoportokat tartalmazó (VII) általános képletü vegyületeket a megfelelően szubsztituált (V) általános képletü izatoesavanhidridekbŐl állítjuk elő. így például, ha N-metil-izatoesavanhidridet nalbufinnal reagáltatuk, akkor az I. táblázatban feltüntetett, 12. példa szerinti vegyületet kapjuk- (ahol R6 metilcsoportot jelent). Hasonlóképpen, ha a nalbufint N-acetil-izatoesavanhidriddel reagáltatjuk, akkor az I. táblázatban feltüntetett 14. példa szerinti vegyületet nyerjük (ahol R6 jelentése acetilcsoport). Ugyanígy, ha a nalbufint N-formil-izatoesavanhidriddel hozzuk reakcióba, akkor az I. táblázatban feltüntett 19. példa szerinti vegyületet kapjuk (ahol R6 jelentése formilcsoport). A „C" módszerrel állítjuk elő azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom és X jelentése a fentiekben megadott. A „C” módszer végrehajtása során egy (VIII) általános képletü szubsztituált benzoesavat előbb egy kapcsolórendszerrel, például egy karbodiimiddel — így diciklohexil-karbodiimidde! —, katalizátor jelenlétében reagáltatunk. E célra alkalmas katalizátor a (VI) képletü 4-(dimetil-amino)-piridin, továbbá a 4-pirrolidino-piridin és a 4-piperidino-pi'ridin. A reakcióhoz aprotikus oldószert, például toluolt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletü 3-hidroxi-mordinán-származékot, és a komponenseket I—24 órán át 0°C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban reagáltatjuk. Az alábbiakban a „D” módszer az (I) általános képletü vegyületeknek olyan előállítási eljárását jelenti, amelynek során a 3-hidroxi-morfinán-származéknak valamilyen nitro-benzoil-kloriddal vagy valamilyen nitro-benzoesavval végbemenő reakciójából kapott nitro-benzoát-észtert hidrogénezzük; ezt a módszert a D) reakcióvázlat ábrázolja. A „D" módszerrel állíthatók elő azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése -NH2 csoport. A „D" módszer végrehajtása során a 3- -fnd roxi-morf inán-származékok nitro-benzoát-észtereit a (X) általános képletü amino-benzoátokká hidrogénezhetjük valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban vagy ecetsavban, vagy valamilyen alkoholban, amely 5—10% ecetsavat tartalmaz. Katalizátorként alkalmazhatunk csontszénre vagy alumínium-oxidra lecsapott 5—10%-os palládium-katalizátort, csontszénre vagy alumínium-oxidra lecsapott ródiumot, vagy csontszénre lecsapott 5—10%-os platina-katalizátort. A hidrogénezést hidrogénatmoszférában atmoszféranyomástól 414 kPa-ig terjedő nyomáson, szobahőmérsékleten, 1—6 óra időtar8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
