193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

193995

21 22

V. táblázat

Nalbufin-prodrugok hidrolízisének felezési ideje plazmában t-|/2 (óraban)

Nalbufin-3-(acetil-szalicilát)

/1 . példa/

Nalbuf in-3-antranilát

/2. példa/

Patkány

0,2

1 ,5

Kutya

2,8

14,6

Máj om

0,6

3,3

Ember

6,2

45,0

A IV. és V. táblázat eredményei alapján a prodrugok kiértékelésének legfontosabb preklin lkai kritériuma a kutyákban mért biológiai hasznosulás orális adagolás után.

A VI. táblázatban összegeztük több 3-hidroxi-morfinán-származék találmány szerinti prodrug-alakjának viszonylagos biológiai hasznosulását kutyában.

VI. táblázat

Prodrug-alakban adagolt 3-hidroxi-morfinán-szarmazékok viszonylagos biológiai hasznosulása

A vegyület ,ii 1, leíró példa sorszáma

Viszonylagos biológiai hasznosulás kutyában (az eredeti 3-hidroxi-morfinan-származék oralis adagolása utáni érteket 1-nek veve)

1

3,9

2

9,5

4

2,7

7

1,9

8

1,7

10

7,6

11

5,9

26

70,34 (+30,1)

A 24. példában leírt prodrug esetében a biológiai hasznosulás 54,2 (± 6,3)%-nak adódott. 10 mg/kg naloxon-hidroklorid orális adagolása után a plazma naloxon-koncentrációi megközelítették a mérés detektálási határait, és így megtévesztőek lehettek; ezért ebben az esetben a viszonylagos biológiai hasznosulást nem tudtuk kiszámítani.

A „lényegében abban áll, hogy ..." kifejezést e leírásokban a szokásos értelemben

12

használjuk: ez tehát annyit jelent, hogy az összes konkrétan megnevezett anyagok és körülmények igen fontosak ugyan a találmány gyakorlati kivitelezése szempontjából, azonban a konkrétan meg nem nevezett anyago- 25 kát és körülményeket sem zárjuk ki mindaddig, míg azok nem akadályozzák a találmány előnyeinek megvalósítását.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30

1. Eljárás a 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett (I) általános képletű észter-prodrug-alakjaina'>

<— ahol

35

R

jelentése metil-, a 11i 1 -, ciklopropil-metil-, vagy ciklobutil-metil-csoport;

R1

jelentése hidroxilcsoport;

R2

jelentése 2 hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy a-helyzetű hidr40

oxilcsoport vagy =0

csoport;

R3

és R4 jelentése hidrogénatom, vagy

R3

és R4 együttesen -O--- csoportot jelent;

Y

jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidrogénatom,

45

X

jelentése -OR6 vagy -NHR6 általános képletű csoport, amely csoportokban

R8

jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -COR8 ál50

R8

talános képletű csoport; ahol

1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent

valamint azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő 3-hidr- 55 oxi-morfinán-származékot — adott esetben bázis jelenlétében — egy Y és egy -OR6, -NHR6 vagy -N02 csoportot tartalmazó benzoesav aktív származékával reagáltatunk, majd az olyan, az (I) általános képletnek egyébként g0 megfelelő intermediert, ahol X jelentése -N02 csoport, redukáljuk, s kívánt esetben sót képezünk. (Elsőbbsége: 1985.05.14.)

2. Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett (I) általános képletű észter-prodrug-alakjainak — 65 ahol