193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
A találmány tárgya eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. A prodrug-formák elősegítik a 3-hidroxi-morfinán-származékok biológiai hasznosulását ( „bioavailability"-jét) orális adagolás után. A Pachter és Matossian számára megadott 3 393 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N-szubsztituált-14- -hidroxi-dih id ro-normorf in-származékokat — ezek között a generikus néven nalbufinnak nevezett N- (ciklobutil-metil)-származékot — ismerteti. E vegyületek egyesítik a kábítószer-antagonista . (narkotikum-antagonista) és fájdalomcsillapító tulajdonságokat. Ismeretes, hogy a morfin, oximorfon, hidromorfon és a levorfanol erős, kábítószer-jellegü (narkotikus) fájdalomcsillapítók, amelyek sajnálatos módon megszokást és/vagy eufóriát idéznek elő, s ennek következtében parenterális adagolás mellett visszaélésre adnak lehetőséget. Már eddig is számos olyan vegyületet állítottak elő, amelyek 3-hidroxi-morfinán-gyűrüt tartalmaznak, továbbá előállították e gyűrűrendszer számos, a nitrogénatomon különböző szubsztituenseket viselő származékát. Ügy találták, hogy e vegyületek nemcsak fájdalomcsillapító hatással, hanem egyes képviselőik narkotikum-antagonista tulajdonságokkal is rendelkeznek. A Lewenstein számára 1966. május 31-én megadott 3 254 088 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a naloxon néven ismert N-allil-7,8-dihidro- 14-hidroxi-normorfinont. A Pachter és Matossian számára 1967. július 25-én engedélyezett 3 332 950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N-szubsztituált-14-hidr oxi-dihidro-normofrinon-származékokat közöl, többek között a naltrexon néven ismert N - (ciklopropil - metil) - származékot. A fenti két szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek narkotikum-antagonisták. E leírásban a „narkotikum-antagonista” fogalom meghatározására Archer és Harris definícióját fogadjuk el (lásd a „Progress in Drug Research" 8. kötetének 261—320 oldalát, 1965), amelynek értelmében a narkotikum-antagonisták olyan vegyületek, „amelyek figyelemre méltó tulajdonsága, hogy képesek megfordítani a narkotikumok (kábítószerek) fő farmakodinámiás hatásait. Közelebbről, egy vegyületet akkor tekintünk narkotikum-antagonistának, ha képes megfordítani a morfin legfőbb hatásait, így fájdalomcsillapító, csillapító (szedatív), légzésgátló és pupillaszükítő hatását". Az 1973. április 26-án az Endo Labs. Inc. számára engedélyezett 2 323 192 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalom olyan tartós hatású, befecskendezéssel alkalmazható narkotikum-antagonista készítmé1 2 nyékét ismertet, amelyek hatóanyagai az (A) általános képlettel ábrázolhatok, — amelyben R jelentése allil-, vagy ciklopropil-metil-csoport; R1 jelentése benzoil-, vagy szubsztituált benzoilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 jelentésével azonos; és X oxigénatomot vagy ketálcsoportot jelent — és a hatóanyagon kívül s szubkután vagy intramuszkuláris alkalmazás céljára alkalmas növényi olajat tartalmaznak. Ez a szabadalmi leírás közli továbbá, hogy a növényi olajjal előállított narkotikum-antagonista készítmények hatása tartósabb, mint a megfelelő, vizet tartalmazó készítményeké.- Ez a szabadalmi leírás ismerteti továbbá a (B) általános képletü N-szubsztituált-7,8-dihidro-14-hidroxi-normorfinon-származékok reakcióját egy ekvivalens R5COCl általános képletü savkloriddal valamilyen bázis — így egy alkáli-karbonát vagy alkáli-hidrogén-karbonát vagy egy tercier amin, például piridin, vagy trietil-amin-jelenlétében; ekkor a (C) általános képletü vegyületek keletkeznek. Venuti (Synthesis 1982, 266) ismerteti az izatoesav-anhidrid reakcióját számos egyszerű aminnal és alkohollal 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, aminek eredményeként antranilsav-amidok és antranilsav-észterek képződnek. Az ismertetett munkában csak monofunkciós alkoholokat és aminokat alkalmaznak, és szubsztituált izatoesavanhidridek alkalmazását nem közlik. Számos gyógyszer orálisan adagolva lényegesen csekélyebb hatást (választ) vált ki, mint ha azonos dózisban, parenterálisan adagolják. A hatásnak ez a csökkenése a leggyakrabban annak a következménye, hogy a hatóanyag — miközben a gyomor-bélcsatornából az általános körforgalomba (keringésbe) jut — nagy mértékben metabolizál. így például a máj és a bélnyálkahártya — amelyeken egy orálisan adagolt hatóanyag mindig áthalad, mielőtt a keringési rendszerbe lép — az enzimműködés szempontjából rendkívül aktív, és ennek következtében a hatóanyagot több úton is metabolizálja. Ha egy orálisan adagolt gyógyszert a gyomor-bélcsatorna vagy a máj a keringési rendszerbe való bejutása előtt gyorsan metabolizálja, akkor biológiai hasznosulása csekély. Egves esetekben ez a probléma megoldható úgy, hogy a hatóanyagot más úton adagoljuk. Ilyen szempontból számításba jöhet az orron át végzett (nazális) adagolás (például a propranolol esetében); a nyelv alatti (szublingvális) adagolás (például a nitroglicerin esetében); vagy az inhalációs adagolás (például a kromolin-nátrium-esetében). Az ilyen úton adagolt gyógyszerek elkerülhetik a máj és a bélfal metabolizáló hatását a szisztémás keringés irányában tett útjuk során. Egyes esetekben bizonyos orálisan adagolt hatóanyagok (gyógyszerek) szisztémás kerin2 193995 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
