193995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-morfinán-származékok szubsztituált benzoesavakkal képzett észter-prodrug alakjainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
193995 gés elérése előtti metabolizmusa megelőzhető úgy, hogy a molekulának azt a funkciós csoportját, amely a gyomor-bélrendszeri és májban végbemenő metabolizmus iránt érzékeny, valamilyen származékává alakítjuk át. Ez a módosítás — „derivatizálás" — megvédi a csoportot a metabolizmustól a felszívódási folyamat vagy a májon való első áthaladás során. Ennek a védőcsoportnak azonban végül le kell hasadnia, hogy így a gyógyszerhatóanyag maximális hatását kifejthesse. Ez az átalakulás végbemehet a vérben vagy a szövetekben. Az ilyen típusú, védőcsoportot viselő (maszkírozott) gyógyszerhatóanyagokat általában „prodrug”-oknak nevezzük. A prodrugtól megköveteljük, hogy farmakológiái és toxikológiai szempontból közömbös legyen mindaddig, amíg két komponensére nem hasad. Lényeges továbbá az is, hogy az a kémiai csoport, amelyet az eredeti gyógyszer hatóanyag módosítására felhasználunk, viszonylag nemtoxikus legyen, mivel adott esetben a szervezetben válik szabaddá. Az irodalomban számos példa igazolja a prodrug-felfogás valószínűségét. A közleményekből azonban világosan kitűnik, hogy minden egyes hatóanyagcsoportot önmagában kell figyelembe venni. Nincs olyan módszer, amelynek alapján pontosan meg lehetne jósolni, hogy egy adott gyógyszerhatóanyag esetében milyen szerkezetű prodrug-forma célszerű. Egy olyan származék, amely egy gyógyszerhatóanyag esetében jól beválik, nem feltétlenül alkalmas más esetekben. A gyógyszerhatóanyagok felszívódásának, metabolizmusának, eloszlásának és kiválasztásának a különbségei lehetetlenné teszik, hogy a prodrugok tervezésében általános szabályszerűséget kövessünk. A fentebb említett 3-hidroxi-morfinán-származékok hatásos narkotikum-antagonisták és/vagy fájdalomcsillapítók, amelyek az orális adagolást követően a gyomor-bélcsatornában és/vagy az elsődleges („first pass”) metabolizmus során' mélyreható változást szenvednek, és ennek következtében biológiai hasznosulásuk csökkentértékű. Egyetlen fentebb idézett irodalmi hely, és más ismert közlemények sem javasolják a 3-hidroxi-morfinán-származékok új, találmány szerinti szubsztituált benzoesavas észtereit a 3-hidroxi-morfinán-származékok prod rug-a lakjaiként való alkalmazása céljából. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-morfinán-származékok (I) általános képletű, szubsztituált benzoesav-észtereinek, valamint azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése metil-, allil-, ciklopropil-metil-, vagy ciklobutil-metil-csoport; R1 jelentése hidroxilcsoport; R2 jelentése 2 hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy a-helyzetű hidroxilcsoport vagy =0 csoport; 3 R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és R4 együttesen -O--- csoportot jelent; Y jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidrogénatom, X jelentése -ŐR6 vagy -NHRh általános képletű csoport, amely csoportokban R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -COR8 általános képletű csoport; ahol R8 l—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan fájdalomcsillapító vagy narkotikum-antagonista gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek egy (I) általános képletű prodrug fájdalomcsillapító vagy narkotikum-antagonista hatású mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 3-hidroxi-morfinán-származékot — adott esetben bázis jelenlétében — egy Y és egy -NHR6, -OR6 vagy -N02 csoportot tartalmazó benzoesav aktív származékával reagáltatunk, majd az olyan intermediert, ahol X jelentése -N02 csoport, redukáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek, amelyekben X jelentése 2-es helyzetű -OR6, vagy -NHR6 csoport, Y jelentése 4-es helyzetű hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; előnyösek továbbá e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói. E vegyületek előnye abban áll, hogy orális adagolás után a molekulájuk részét képező 3-hidroxí-moríinán-származék igen nagy százalékos mennyiségben biológiailag hasznosí'hatóvá válik. Különösen előnyös vegyületek a következők: — a naibufin-3-antranilát-hidroklorid (X=2- -NH2.HCI, Y = H); — nalbufin-3- ( acetil-szalicil át ) (X=2-helyzetű -CH3C02-, Y =H); — nalbufin-3- ( N-metil-antranilát) - hid rok lórid (X = 2-NHCH3.HCI, Y = H); — nalbufin-3-(2,4-dimetoxi-benzoát) (X = = 2-helyzetü, -CH,0-, Y = 4-helyzetü, -CH3O-); — nalbufin-3-szalicüát (X = 2-OH, Y = H); — naltrexon-3-antranilát (X = 2-NH2, Y = — H) ; — naloxon-3-antranilát (X = 2-NH2, Y = H) — butorfanol-3-antranilát (X=2-NH2, Y = = H); — buprenorfin-3-antranilát hidroklorid (X = = 2-NH2.HCl, Y = H); — buprenorfin-3- (acetil-szalicilát) (X = 2- -helyzetű -CH3C02-, Y=H); és- buprenorfin-3-szalicilát-hidroklorid (X = = 2-OH, Y = H). Az alábbi táblázat bemutatja az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagát képező 3-hidroxi-morfinán-származékok fontos képviselőit: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
