193994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizes közegben öndiszpergálódásra képes amfipatikus kopolimerek előállítására
193994 A találmány tárgya eljárás viz-es közegben öndiszpergálódásra képes, és vízben stabilis diszperziót alkotó, biológiailag lebontható amfipatikus kopolimerek előállítására. Az ilyen kopolimerek folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyszerek készítésére alkalmazhatók. E polimerek különösen előnyösnek bizonyultak olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek hatóanyaga szerves oldószerek, semlegestől eltérő pH-érték vagy magasabb hőmérséklet hatására bekövetkező denaturálódással vagy lebomlással szemben érzékeny (pl. számos polipeptid készítmény). A találmányunk szerint előállított kopolimerek segítségével lehetőség nyílik a fenti értékes hatóanyagokból folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására a semlegestől eltérő pH-értéket és magasabb hőmérsékletet, valamint a szerves oldószerekkel való érintkezést kiküszöbölő körülmények között; illetve az eljárás során a szerves oldószerekkel való érintkezést az oldószer-elegy szerves oldószer tartalmának erőteljes lecsökkentésével minimális értékre szorítjuk vissza. A leírásban használt „öndiszpergálódó" kifejezéssel olyan kopolimereket jelölünk, amelyek vízhez adva bármely felületaktív anyag vagy más adalék hozzátétele nélkül stabil diszperziót képeznek. Ebben az összefüggésben a „stabil" kifejezés olyan diszperziókat jelöl, amelyek a kopolimernek folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítménnyé történő formálásához szükséges idő (pl. 24 óra) alatt számottevő mértékben nem agglomerálódnak vagy nem válnak ki. Boswell és Scribner (3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és Yolles (3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) biológiailag lebontható polimerek — különösen poliaktid és poli(laktid ko-glikolid) alkalmazását ismertették nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Bár a szabadalmi leírásokban bizonyos polipeptid-tartalmú gyógyászati készítmények is megemlítenek, azt találtuk, hogy az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban alkalmazott, legalább 130°C-os hőmérsékleten a legtöbb polipeptid-tartalmú készítmény csaknem teljesen lebomlik, és ezért az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt technológiák nem alkalmasak megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására. Hutchinson szerint (58 481 sz. európai szabadalmi leírás) a Boswell és Scribner, illetve Yolles által leírt kopolimerek még akkor sem használhatók fel megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására, ha az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megadottaktól eltérő módon járt el a polipep- 2 1 tid-tartalmú gyógyászati készítmény bomlásának megakadályozása céljából. A hatóanyag-leadás ténylegesen kétfázisos és nem folya* matos, a hatóanyagleadás kezdeti szakaszában a polipeptid a felületről „kilugzódik” és ezt hosszabb időn át tartó „holt fázis" követi, melynek során hatóanyag nem vagy csak nagyon kismértékben szabadul fel. A polipeptid felszabadulásának fő fázisa csak ezután következik be, a kopolimer-mátrix vizet vesz fel, és a hatóanyag emiatt biológiailag lebomlik. Hutchinson továbbá azt találta, hogy kielégítően folyamatos polipeptid-leadásű gyógyászati készítmények állíthatók elő oly módon, hogy a Boswell és Scribner, illetve Yolles által leírtaknál általában kisebb molekulasúlyú polilaktidot vagy poli(laktid ko-glikolidot) alkalmaznak és alacsonyabb hőmérsékleten dolgoznak. Az eljárás során azonban továbbra is szükség van szerves oldószerek alkalmazására és ezekkel szemben nagyon sok polipeptid nem mutat megfelelő stabilitást. Churchill és Hutchinson (92 918 sz. európai szabadalmi leírás) leírta a jelen találmány szerint felhasználtnak megfelelő általános típusú biológiailag lebontható amfipatikus kopolimerek felhasználását folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Az idézett európai szabadalmi leírásban ismertetett kopolimerek azonban nem képeznek vízben történő öndiszpergálódás útján stabil diszperziókat, és ezért szerves oldószerek alkalmazására van szükség. A szerves oldószerek — mint már említettük — a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítása során a polipeptidek denaturálódását idézheti elő. A találmány szerint olyan biológiailag lebontható, vízben öndiszpergálódásra képes amfipatikus kopolimereket állítunk elő, amelyek segítségével a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállításakor kiküszöbölhetjük a magas hőmérséklet vagy a semlegestől eltérő pH-értékek alkalmazását, és vízben oldódó hatóanyagok (például polipeptidek) esetében nincs szükség szerves oldószerek felhasználására. A kopolimerek egy része a szintézis során kialakult formájában már öndiszpergálódó, más része az ismertetésre kerülő eljárás során válik öndiszpergálódóvá. A találmány tárgya tehát eljárás öndiszpergálódásra képes, vízben stabil diszperziót képező, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegű amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimer előállítására, amely 1:9 és 9:1 közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil po!i(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (I) általános képletű poli-acetál — a képletben R szénhidrogéncsoportot 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
