193994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizes közegben öndiszpergálódásra képes amfipatikus kopolimerek előállítására
193994 és n egész számot jelent —, (II) általános képletű polikarbonát vagy poli(orto-észter) — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortóészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (III) általános képletű kopolimer — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli (vinil-aIkohol), poli(vinil-pirrolidon), poli(etilén-oxid), poli(etilén-glikol), poli(akril-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a fenti kopolimer öndiszpergálődásra nem képes formájának fagyasztott vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk. A leírásban használt „vizes diszperzió” kifejezés a csak vízzel, valamint a kis mennyiségű (például legföljebb 10%) vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó vízzel képezett diszperziókat foglalja magában. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált fagyasztott stabil vizes diszperziót úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett tömb-kopolimert — öndiszpergálódásra nem képes, a szintézisnél nyert formájában — minimális mennyiségű vízzel elegyedő oldószerben oldjuk. Vízzel elegyedő oldószerként alacsony forráspontú (például 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten forró) oldószereket (így metanolt vagy etanolt) vagy fagyasztva szárítható oldószereket (így dioxánt vagy ecetsavat) alkalmazhatunk. A kapott oldatot erőteljesen keverjük, miközben lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk hozzá. A kapott rendkívül finom stabil vizes diszperziót fagyasztjuk. Oltalmi igényünk az ilyen fagyasztott stabil vizes diszperziók előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárásban felhasznált tömb-kopolimerek hidroíób komponenseként alkalmazható poli(hidroxi-karbonsav) például poli(D-, L- vagy DL-tejsav), poli(D-, L- vagy DL-laktid), poliglikolsav, poliglikolid, poli-epszilon-kaprolakton, vagy poli (3- -hidroxi-vajsavl tehet. A gyógyászati hatással nem rendelkező hidrofób polipeptidek közül példaként a poli(benzil-glutamát)-ot említjük meg. Az (I) általános képletű poliacetálok és a (II) általános képletű polikarbonátok vagy po!i(orto-észter)-ek például a 4 093 709 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek 3 lehetnek. A (III) általános képletű kopolimereket úgy állíthatjuk elő, :hogy pentaeritritet keténnel reagáltatunk, majd a kapott 3,9-bisz(metílén)-2,4,8,10-tetraoxo-spiro [5,5] undekánt HO-R-OH általános képletű diolokkal kopolimerizáljuk (Journal of Polymer Science, Polymer Letters, 619—624. oldal (1980)) . HO-R-OH általános képletű dióiként például'nagy molekulatömegű poli(etilén-glikol)-t vagy nagy és kis molekulatömegü poli (etílén-glikol)-ok keverékét használhatjuk. Miként már közöltük, a találmány szerint előállítható, öndiszpergálődásra képes tömb-kopolimereket humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállításához használhatjuk fel. Ezekből a tömb-kopolimerekből és kis molekulatömegű, vízben kevéssé oldódó hatóanyagokból például késleltetett folyamatos hatóanyagleadásu injekciós készítményeket állíthatunk elő. Az injekciós készítményekben a találmány szerint előállított, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimerek rendkívül hatékony diszpergálószerként működnek, és jelenlétükben késleltetett folyamatos hatóanyag leadást biztosító kolloid szuszpenziók készíthetők lipofil hatóanyagokból. A találmány szerint előállított, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimerek továbbá az emberi vagy állati test meghatározott szerveibe célzottan eljuttatandó gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. Ismeretes, hogy különböző nagyságú részecskék vagy mikrogömböcskék intravénás befecskendezés után a befecskendezett részecskék nagyságától függően a test különböző szerveiben halmozódnak fel [Tomlinson: „Microsphere Delivery Systems For Drug Targeting And Controlled Release"; Int. J. Pharm. Techn. and Prod. Mfr. 4 (3), 49—57. (1983)] . Így például az 50 nm-nél kisebb méretű részecskék a máj endothélium nyílásain áthatolhatnak, majd — adott esetben limfatikus szállítás útján — a lépben, csontvelőben és esetleg a tumorsejtekben lokalizálódnak. A mintegy 0,1—2,0 pm méretű részecskék intravénás, intraartériás vagy intraperitoneális beadagolás esetén a véráramból a retikuloendotheliás rendszer makroíágai által gyorsan kikerülnek, és adott esetben a máj Kupfer-sejtjei iioszómiában lokalizálódnak. Intravénás adagolás esetén a 7—12 pm-nél nagyobb részecskéket a tüdő mechanikusan kiszűri, míg a 2—12 pm méretű részecskéket egyrészt a tüdő, másrészt a máj és a tép kapilláris hálózata „fogja be”. Intraartériális adagolás esetében a 12 pm-néi nagyobb részecskék az útjukba kerülő első kapillárist eltömhetik. A találmány szerint előállítható tömb-kopolimerek segítségével szabályozott részecskenagyságú diszperziókat készíthetünk, amelyeket a fent ismertetett módon célzottan a kívánt szervbe juttathatunk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
