193992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyogyászati készítmények előállítására
193992 A találmány körébe tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet — ahol m és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus sóját gyógyszerészeti vivőanyag vagy hígítószer és/vagy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazzák. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü, farmakológiailag aktív vegyületeket tehát oly gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk a gyógyászatban, embereken és állatokon egyaránt, a túlzott gyomorsav-kiválasztás gátlására vagy az ezzel összefüggő kóros állapotok gyógykezelésére, amelyek az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus savaddíciós só alakjában, gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be a kezelendő személynek vagy állatnak. Az erre a célra szolgáló gyógyszerkészítmények különféle gyógyszer-alakokban állíthatók elő. Szilárd vivőanyag alkalmazása esetén tablettákat, drazsékat, kemény zselatinkapszulába töltött készítményeket és hasonlókat állíthatunk elő. A szilárd vivőanyag tartalmazhat szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint kötőanyagokat, töltőanyagokat, simítószereket, a tabletták szétesését elősegítő adalékokat, nedvesítőszereket vagy hasonlókat is. A tabletták a szokásos módszerekkel állíthatók elő és kívánt esetben lakkbevonáttal is elláthatók. Folyékony vivőanyag alkalmazása esetén a készítmény emulzió, szirup, lágy zselatinkapszula, vizes vagy nem vizes szuszpenzió vagy steril vivőanyaggal készített injekciós készítmény alakjában állítható elő; készíthetünk száraz, a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal folyékonnyá alakítható készítményeket is. A folyékony készítményekben szokásos adalékok, mint szuszpendáló vagy emulgeálószerek, nem vizes vivőanyagok (például étkezési olajok), tartósítószerek, illatosító anyagok és/vagy színezékek is alkalmazhatók. Parenterális beadás céljaira szolgáló készítményekben a vivőanyag általában steril víz, vagy egyes esetekben sóoldat, glükózoldát vagy hasonló lehet. Az injektálható készítményekben önmagukban ismert és szokásos szuszpendálószerek is alkalmazhatók. Alkalmazhatunk a parenterális beadásra szolgáló készítményekben önmagukban ismert és szokásos tartósítószereket, puffer-anyagokat és hasonlókat is. Mindezek a gyógyszer-alakok az ilyen célokra szokásos módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek gyógyászati adagja különböző tényezők, mint a kezelen5 4 dő beteg testsúlya és állapota mellett függ a gyomorsav-kiválasztás gátlásának kívánt mértékétől, valamint, az adott esetben alkalmazott (1) általános képletü hatóanyag hatásossági fokától is. Az egyes adott esetekben alkalmazandó adagok nagysága, valamint a nap folyamán beadandó adagok száma elsősorban az orvos megítélésétől függ és a kezelendő beteg állapotának és körülményeinek figyelembevételével állapítható meg. Általában az (I) általános képletü vegyületek napi orális adagja körülbelül 2 mg és 300 mg, eőnyösen körülbelül 4 mg és 100 mg között lehet. Ezt a hatóanyag-mennyiséget előnyösen egy, vagy a nap folyamán egyenletesen e'osztott 2-4 adagban alkalmazhatjuk. Korábban már kimutatták, hogy a hisztamin H2-receptor-antagonista hatóanyagok emberen és állatokon egyaránt hatásosan gátolják a gyomor-szekréciót, vö.: Brimblecombe és munkatársai, J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975)*. A hisztamin H2-receptor-antagonista hatóanyagként ismert cimetidin klinikai értékelése során kitűnt, hogy ez a vegyület a gyógyászatban hatásosan alkalmazható gyomorfekélyek gyógykezelésére; vö.: Gray és munkatársai LANCET 1, 8001 (1977). A találmány szerint előállítható (I) általános képletü hatóanyagok egyik előnyös képviselőjét, az a ábbi példa szerint előállított vegyületet különböző kísérleti módszerekkel hasonlítottuk össze a cimetidinnel és azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület mind hisztamin H2-receptor-antagonistaként (izolált tengerimalac jobboldali átriumon), mind pedig a gyomorsav-kiválasztás inhibitoraként (Heidenhain „pouch dog“ kutyákon) felülmúlja a cimetidin hatását. Hisztamin H2-receptor antagonista hatás izolált tengerimalac-atriumon: A hisztamin az alkalmazott koncentrációiéi függően fokozza az izolált tengerimalac jobboldali atrium spontán összehúzódási ütemét. Black és munkatársai [Nature 236, 385 ( 972)] a burimamidnak a hisztamin H2-receptorok kompetitiv antagonistájaként mutatott tulajdonságainak ismertetése során írják le a hisztaminnak ezt a hatását. Hughes és Coret [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 127 ( 975)] és Verma és McNeill [J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977)] későbbi vizsgálatai megerősítik Black és munkatársai megállapítását, hogy a hisztaminnak az izolált teigerimalac jobboldali átriumon mutatott pozitív kronotrop hatását a hisztamin H2-receptorok közvetítik. Parsons és munkatársai [Agents and Actions, 7, 31 (1977)] kinutatták, hogy a hisztamin H2-receptorok másik specifikus H2-antagonístájaként ismert dinaprit is alkalmazható hisztamin helyett az izolált tengerimalac jobboldali átriumon m itatott pozitív kronotrop hatás stimulánsára. Black és munkatársai [Agents and Actions, 3, 133 (1973)] és Brimblecombe és munkatársai [Fed. Proc., 35, 1931 (1976)] az izolált tengerimalac jobboldali átriumot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
