193992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyogyászati készítmények előállítására
193992 ilyen savak köre a szakmabeliek számára jól ismert; példaképpen a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maliensav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, borkősav, citromsav, levulinsav, kámfor-szulfonsav és hasonlók említhetők ilyen savakként. Az említett sók előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a megfelelően helyettesített (II) általános képletű etán-diimid-diamidokból állíthatjuk elő a (III) képletű N,N’-tio-bisz-ftálimiddel való reagáltatás útján. Ha a (II) általános képletű kiindulási vegyületet a (III) képletű kénvegyülettel reagáltatjuk, a reagensek egymáshoz viszonyított mennyiségi arányának nincs különösebb jelentősége. Előnyös azonban, ha a (III) képletű vegyületet legalább a (II) általános képletű vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, bár a (III) képletű vegyület feleslegben is alkalmazható. Legelőnyösebb, ha a (II) és (III) képletű vegyületeket körülbelül ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A reakcióidő változó lehet; alacsonyabb hőmérsékleteken a reakció lassan megy végbe, magasabb hőmérsékleteken azonban melléktermékek képződése léphet előtérbe. így az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 10°C és 50°C között lehet, legcélszerűbben azonban szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő sem döntő jelentőségű és általában függ az alkalmazott reakcióhőmérséklettől. Rendes körülmények között a reakció körülbelül 20 perctől körülbelül 3 óráig terjedő idő alatt megy végbe. Szobahőmérsékleten körülbelül 1 órai reakcióidő általában elegendő a reakció teljes befejeződéséhez. A reakcióelegyből kiváló ftálimidet azután valamely erős bázissal, például 10—20%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal extrahálhatjuk a reakcióelegyből, majd az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; maradékként a nyers (I) általános képletű reajícióterméket kapjuk. Ezt a reakciót valamely, a reakció-komponensekkel nem reagáló szerves oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, diglimben, benzolban, toluolban, szilolban vagy hasonlókban folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket előállításuk során általában valamely savaddíciós só, például trihidroklorid alakjában különítik el és tárolják. A savaddíciós sónak az eljárás kiindulási anyagaként való alkalmazása általában előnyös. Bár a savaddíciós sót a (III) képletű kénvegyülettel való reagáltatás előtt külön műveletben alakíthatjuk át szabad bázissá, erre általában nincs szükség és ez általában nem is jár előnyökkel. Célszerűen in situ végezzük 3 ugyanis az átalakítást, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület oldatához megfelelő mennyiségben valamely szerves bázist adunk a (III) képletű vegyülettel való reagáltatás előtt. így például, ha 1 mól (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk trihidroklorid alakjában, akkor ehhez célszerűen 3 mól mennyiségben adunk valamely alkalmas szerves bázist. Az alkalmas szerves bázisok példáiként tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin, tri-n-propil-amin, triizopropil-amin, tri-n-butil-amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, 1,4- -diaza-biciklo [2.2.2] oktán („DABCO“), 1,8- -diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-én („DBU“), 1,- 5-diaza-biciklo [4.3.0] non-5-én („DBN“) és hasonlók említhetők. A (III) képletű vegyület könnyen előállítható a Can. J. Chem., 44, 2111—2113 (1966); J. Am. Chem. Soc., 100, 1222—1228 (1978); Liebigs Ann. Chem. 121 —136 (1982) közleményekben leírt eljárásokkal. A találmány szerinti eljárással előnyösen a2okat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében m=l és n==2 vagy 3; ugyancsak előnyösek e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sei is. Különösen előnyös az (I) általános képletű vegyületek sorában a 3-amino-4-{2-- [ (2-guanidino-tiazol-4-il) -metil-tio] -etil-aminoj-1,2,5-tiadiazol, valamint ennek gyógyászati szempontból elfogadható sói. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagkét felhasznált (II) általános képletű vegyületek különféle módszerekkel állíthí tők elő. Az egyik alkalmas eljárás szerint valamely (IV) általános képletű 3-amino-4-- (helyettesített amino) -1,2,5-tiadiazol-1 -oxidot ví lamely erős ásványi savval, előnyösen sósavval reagáltatunk, így termékként a megfelelő (II) általános képletű vegyületet ki pjuk. Ez a reakció valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen metanolban, célszerűen szobahőmérsékleten folytatható le. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert anyagok, amelyek a jelen találmány bejelentőjének 4 394 508 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmában isnertetett eljárással állíthatók elő. Előállíthatok továbbá a (II) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületeknek a (VI) képletű 1,2-dimetoxi-etán-l,2-diimiddel való reagáltatása és a kapott (VII) általános képletű köztitermék ammóniával való kezelése útján is; ezek a reakciók is közömbös oldószerben, célszerűen metanolban folytathatók le. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek és például a már idézett 4 394 508 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A fentiekben említett (II), (IV), (V) és (VII) általános képletekben m és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
